Кетамін у терапії депресій (огляд сучасних даних)

М. Л. Зобін

Неврологічний журнал, 2018, Вип. Л, в.п. 2 — С. 41-54, УДК: 616.895.4:615

Реферат У літературному огляді представлені різні аспекти клінічного застосування кетаміну для терапії депресій, включаючи механізми його фармакологічного та психоделічного впливу, часто використовувані протоколи та характеристики переносимості. Метою огляду є розширення доказової бази для прийняття обґрунтованих клінічних рішень та покращення результатів лікування депресивних розладів.

Ключові слова: кетамін, депресії, ефективність терапії.

Антидепресивні властивості анестетика кетаміну відомі з 70-х років минулого століття [54, 92]. Однак страхи та упередження щодо психоделічних ефектів галюциногенів тривалий час залишалися перешкодою для терапевтичного використання цієї групи психоактивних речовин [18]. З початку XXI століття після зняття заборони на дослідження психофармакологічних властивостей кетаміну відзначається значне зростання кількості публікацій, присвячених використанню препарату для терапії депресивних розладів [20, 125, 151, 170, 198]. У той же час численні дослідження в цій галузі досі не дають чітких та обґрунтованих рекомендацій, які відповідають практичним запитам клінічної практики.

Систематичний огляд результатів досліджень ефективності кетаміну в терапії депресій утруднений як обмеженою кількістю наявних даних, а й рівнем їх достовірності [126]. Тим часом надійність висновків такого дослідження залежить від обсягу доказів, придатних для аналізу.

Для складання даного огляду, присвяченого клінічному застосуванню кетаміну в терапії депресій, були використані матеріали, опубліковані переважно на PubMed.gov та cochranelibrary.com до квітня 2018 року, а також колективні збірки статей авторів, які мають багаторічний досвід психоделічної терапії. . Оскільки представлений матеріал є не мета-аналізом, а літературним оглядом, крім результатів рандомізованих контрольованих досліджень, у ньому використовувалися дані відкритих випробувань, а також публікації, присвячені серії випадків та кілька звітів про окремі спостереження. Бібліографія, зібрана майже повністю з іноземних публікацій відбиває відсутність російських досліджень з вивчення антидепресивних якостей кетамина1.

Можливості традиційних антидепресівсантов Поява в середині минулого століття антидепресантів значно розширила можливості лікування депресивних розладів. У спробах терапевтичної протидії порушенням афективної сфери було синтезовано значну кількість лікарських засобів основним механізмом дії яких було підвищення концентрації моноамінів (головним чином серотоніну та норадреналіну) у синаптичній щілині [114].

Можливості сучасних антидепресантів досить добре вивчені. Навіть при позитивному відгукі на терапію, поліпшення настає зазвичай через 2-3 тижні регулярного прийому препаратів [60]. Такі відстрочені ефекти помітно погіршують прихильність до лікування. При цьому протягом першого тижня терапії можливе підвищення суїцидальних ризиків через пожвавлення поведінкової активності через нерівномірну редукцію окремих компонентів депресивного синдрому, особливо у разі змішаних станів [21, 83].

Оскільки молекулярний лікарський вплив антидепресантів відбувається негайно, механізм значного запізнення очікуваного ефекту залишається не повною мірою виявленим. Зазвичай ця затримка пояснюється часом необхідним для формування стійких нейроадаптаційних зрушень у міжклітинних сигнальних каскадах, що виникають після багаторазового інгібування зворотного захоплення моноамінів та підвищення їхньої синаптичної доступності [122, 201].

Результативність використання антидепресантів при великому депресивному розладі у дорослих загалом має досить помірну [29]. При цьому в багатьох випадках терапія антидепресантами виявляється зовсім неефективною. За даними STAR*D2, лише у 1/3 пацієнтів вдалося отримати ремісію після 12 тижнів лікування антидепресантом першої лінії; 1/3 не досягала ремісії, навіть після чотирьох послідовних спроб різнорівневого лікування [56]. Як причини недостатньої ефективності антидепресантів наводяться різні гіпотези, зокрема передбачається, що фармакодинамічні характеристики препаратів, що використовуються, не конгруентні нейрохімічним механізмам спостережуваної депресії або проблема в тому, що досягнення «антидепресивного порога» блокується наростаючими побічними ефектами [161].

Рефрактерність депресій до впливу антидепресантів часто розглядається як доказ обмеженої цінності моноамінергічної теорії, що лежить в основі механізму дії переважної більшості препаратів цієї групи. При цьому як конкуруюча пропонується теорія глутаматергічної патофізіології депресивного розладу, сфокусована на характеристиках активності NMDA та AMPA рецепції [63, 90, 117, 137, 167, 192, 201]3. Висловлювалося також припущення, що існують різні підтипи депресій, зумовлені порушеннями переважно моноамінергічної або глутаматергічної медіації [70, 176,177].

Кетамін як антидепресант.

Результатом зсуву парадигматичних уявлень щодо моноамінового походження депресії став активний пошук препаратів, здатних призводити до змін у системі глутаматергічної активації [47, 65, 66, 147, 149, 165, 167, 176]. Цілеспрямовані дослідження показали, що одним із найбільш перспективних фармакологічних агентів у цій галузі є кетамін [2, 93, 111, 119, 198].

За фізико-хімічними властивостями кетамін являє собою рацемічну суміш енантіомерів R-кетаміну і S-кетаміну, при цьому другий має більший анестезуючий ефект ніж R-кетамін і швидше елімінується. Дані щодо співвідношення їх дисоціативних характеристик мають суперечливий характер, прямих порівнянь між S-кетаміном і R-кетаміном або рацемічним кетаміном у клінічних умовах не проводилося, тому неможливо зробити обґрунтований вибір на користь одного з енантіомерів або рацемату для терапії депресії [14 ].

Фармакологічні механізми дії.

Кетамін безпосередньо забезпечує зміну пропускної здатності глутаматергічних рецепторів у той час як моноамінергічні антидепресанти діють у цьому відношенні значно менш активно та опосередковано, що також може бути причиною відстроченості їхнього терапевтичного ефекту [159].

Зберігаються уявлення про те, що різна тривалість терапевтичних ефектів кетаміну обумовлена ​​нерівномірним збереженням активності метаболітів NMDA-рецепторів через індивідуальні генетичні та ситуаційні відмінності у швидкості їх інактивації, як це буває при інших видах психофармакологічного лікування [79].

Відомо, що пероральний спосіб введення кетаміну порівняно з парентеральним супроводжується більш високим співвідношенням норкетаміну та кетаміну внаслідок пресистемного метаболізму. Дослідження останніх років пов'язують швидкі антидепресивні ефекти кетаміну з його метаболітом гідроксиноркетаміном, який активує один із типів глутаматного рецептора АМРА та характеризується більш тривалим періодом напіввиведення, ніж сам кетамін [7, 205]. У той же час P. Sos з колегами не виявили кореляції між рівнями норкетаміну/кетаміну в плазмі з і очікуваними антидепресивними ефектами терапії [181].

Преклінічні та клінічні дослідження показують, що ефекти кетаміну опосередковуються надлишком глутамату, що призводить до каскаду подій, пов'язаних із синаптогенезом, що веде до послаблення проявів дистресу [3, 89, 106, 130]. Зокрема встановлено, що кетамін швидко збільшує кількість синаптичних утворень у префронтальному кортексі, тимчасово знижуючи їх дефіцит, спричинений хронічним стресом [46]. Можливо, цим можна пояснити так званий «кумулятивний терапевтичний ефект», що веде до відносно стійких трансформацій протягом декількох сеансів за короткий період (наприклад, за два тижні). Таким чином, фізичне ремоделювання мозку за допомогою дендритних перетворень оптимізує церебральну нейродинаміку, забезпечуючи позитивні зрушення психічної діяльності при афективних та поведінкових розладах [6, 73, 145]. У той самий час швидкість дії кетаміну свідчить про те, що основні симптоми депресії можуть нівелюватися без істотної структурної перебудови нейрональних ланцюгів [88, 129].

На молекулярному рівні кетамін можна розглядати як своєрідний пластифікатор ефектів глутаматних рецепторів, що беруть участь у емоційному навчанні [138]. При цьому, не змінюючи церебрального метаболізму в цілому, кетамін впливає на активність молекулярних процесів в окремих ділянках мозку [146], зокрема активує метаболізм глюкози [100, 101, 146].

Разом з тим глутаматергічні механізми антидепресивної дії кетаміну все ще ставляться під сумнів, оскільки багато інших антагоністи NMDA не мають тимолептичного впливу [81, 124] або виявляють ефективність лише в частині випадків [65, 85, 140, 200]. Можливо це пояснюється тим, що терапевтичні ефекти кетаміну пов'язані не так з інгібуванням NMDA рецепторів як з ранньою активацією АМРА рецепторів його метаболітом гідроксиноркетаміном [9, 118, 197].

Психоделічні компоненти впливу.

Несприйнятливість значної частини хворих до рутинної фармакотерапії стала підставою для припущення про те, що орієнтація виключно на хіміко-біологічний вплив не відповідає природі та клінічному розмаїттю депресивного розладу. При цьому терапевтичні властивості кетаміну стали пов'язувати переважно з його психоделічними ефектами [44, 116]. Сама можливість терапевтичного впливу психічної дисоціації видається тим більш ймовірною, що психоделічні ефекти супроводжуються зрушеннями церебрального метаболізму [101, 146].

Зазначена дисоціація відображає унікальний механізм дії кетаміну, який відсутній у звичайних антидепресантів. При цьому природним видається питання про те, яким є механізм взаємозв'язку між дисоціативними та антидепресивними ефектами? Змінене сприйняття власної автентичності під впливом кетаміну може супроводжуватись якісно новим самосприйняттям після прояснення свідомості. Можливо, цим пояснюється те, що антагоністи NDMA позбавлені психоактивних ефектів не виявляють антидепресивної дії. Так, наприклад, в огляді T. McCloud та співавторів не зазначено антидепресивних властивостей мемантину та цитидину – антагоністів NMDA-рецепторів нерозсувних дисоціативних ефектів [126]. При цьому важливо уникати ототожнення духовно-тематичних трансперсональних переживань, що виникають під дисоціативним впливом кетаміну та психотоміметичних ефектів, позбавлених духовного змісту [123]. На неправомірність подібного лінгвістичного редукціонізму вказує, зокрема, J. ​​Becker [19].

Досвід клінічного застосування показує можливість деякого підвищення толерантності при повторних введеннях кетаміну щодо диссоціативних ефектів, до антидепресивних ефектів наростання толерантності не зазначено [105].

Передбачається, що вираженість інтрапсихіч- ного впливу психоделічної дисоціації при курсовому лікуванні забезпечує відносну стійкість результату за допомогою нових нейропластичних характеристик церебральних процесів [144]. Подібні трансформації, мабуть, дозволяють змінювати глибинну концептуалізацію переживань. Те, що раніше в особистісному контексті сприймалося «внутрішнім пеклом», перетворюється на інші змісти. Новий досвід послаблює патогенні психічні конструкти і вони втрачають свою актуальність як неминучі та невід'ємні компоненти самосприйняття. Натомість вони можуть відчуватися як непостійні і менш значущі [193]. Це здається цілком ймовірним, навіть при тому, що афективні зрушення мають хімічно опосередковані механізми формування, оскільки нейробіологічні процеси не знижують значущість психогенних та особистісних аспектів виникнення депресії.

В індивідуальному досвіді кетамін стає дверима в область іншого світосприйняття та буття загалом. В одних випадках трансформаційна здатність кетаміну концептуалізується в рамках довгострокового та керованого психодуховного процесу одужання, в інших – застосування кетаміну у повторних сеансах розглядається як результат безпосереднього фармакологічного впливу без додаткового медитативного психологічного компонента [120]. При цьому супутня психотерапевтична підтримка покращує результати лікування та сприяє їх стабілізації за будь-якої концепції кетамінового впливу [189].

Клінічні аспекти застосування.

На першому етапі антидепресивні ефекти кетаміну пов'язувалися з залишковим постпсиходелічним свіченням («психоделічний післясвіт»), яке описувалося як відчуття внутрішнього добробуту, додаткової впевненості в собі, умиротворення та глибинного просвітлення [91, 92, 196]. Саме «наслідування» зберігалося зазвичай кілька днів (іноді кілька тижнів) і приписувалося нейрохіміче- ським характеристикам препарату4. Уявлення стали змінюватися після появи робіт, що вказують на ефективність субанестетичних доз кетаміну, здатних викликати глибинні особистісні та транс- персональні переживання [20, 96, 97]. Радикальне та різнобічне переосмислення відбулося вже в цьому столітті після прицільних досліджень можливостей кетаміну в терапії фармакорезистентних депресій [1, 40, 135, 187, 198, 199].

Загалом клінічні дані для різних способів введення вказують на те, що 70% відповідей та 30–40% ремісій досяжні для пацієнтів, які не відповідали на цілу низку сучасних методів лікування, включаючи психотерапію, а в деяких випадках і ЕСТ [2, 70, 198]. Було встановлено, що пацієнти з тяжкою терапевтично стійкою депресією приблизно у 70% виявляють позитивний відгук після одноразової інфузії кетаміну. Однак цей ефект обмежений у часі і через два тижні симптоматика рецидивує також приблизно в 70% випадків [94].

У той же час польські автори не виявили переваг кетамінової монотерапії перед мультитомодальною терапією депресій, припускаючи, однак, що на результат могли вплинути високий ступінь соматизації розладів та гетерогенність досліджуваної групи загалом [59].

Унікальність основних властивостей кетаміну визначається його механізмом дії – функціональною дисоціацією стійких зв'язків таламо-кортикальних та лімбічних структур мозку. Саме цією обставиною пояснюється відсутність послідовного дозозалежного ефекту препарату. Диссоціативні ефекти, що передують глибокій специфічній седації, виявляються у досить вузькій перехідній зоні, приблизно 1–1,5 мг/кг в/м або 0,5–0,75 мг/кг в/в [12, 95] . У межах цих доз стан може супроводжуватися сенсорною ізоляцією, коли пацієнт не реагує на звернення та болючі подразники. Нижчі дози препарату характеризуються переважанням поверхневих анестетичних та анксіолітичних ефектів [82].

При повторному введенні кетаміну спостерігається деяке зниження інтенсивності дисоціативних переживань без помітного їх прогресуючого зниження в ході наступних інфузій [175]. При цьому збільшення дози на 50% [0,75 мг/кг проти 0,5 мг/кг] не призводить до помітного збільшення дисоціативних ефектів [35]. Однак в іншому дослідженні було відмічено дозозалежне збільшення дисоціативних симптомів при послідовному [протягом 2–5 хвилин] внутрішньовенному введенні 0,1–0,2–0,3–0,4 мг/кг кетаміну [99].

Незважаючи на те, що дозозалежний ефект кетаміну в психоделічному діапазоні не має лінійних кореляцій з масою тіла, терапевтичні дози препарату розраховуються на кілограм ваги, оскільки маса тіла все ж має значення. Крім фармакокінетичних характеристик, пов'язаних з діючою концентрацією лікарської речовини, дисоціативні ефекти часто є результатом попереднього досвіду і можуть не збігатися у різних пацієнтів з однаковою дозою препарату на кілограм ваги. Іншими словами найважливішою складовою вираженості психоделічних ефектів є фармакодинамічні характеристики кетаміну. Це притаманно багатьох психоактивних речовин. До того ж на особливості психоделічних переживань та кінцевий антидепресивний ефект впливають додаткові умови, які називають установкою та оточенням («набір і налаштування»), тобто психологічна готовність до позитивних відчуттів і умови проведення сеансу [84]. Наприклад, процедури, що проводяться в несприятливих умовах [великі приміщення з сторонніми людьми або вплив інших відволікаючих факторів] характеризувалися найменш задовільними результатами [39].

Цінною властивістю кетаміну є його здатність благотворно впливати на суїцидальну спрямованість мислення та редукувати суїцидальну активність загалом [13, 17, 41, 113, 207]. При цьому немає єдиної думки щодо того, чи ці ефекти є результатом прицільного впливу на суїцидальні когніції або відображають загальне зниження інтенсивності депресивних переживань [75, 103, 136, 155, 188].

Крім того, вдалося показати, що антиангедонічні ефекти виявляються незалежно від послаблення депресивних симптомів [100], тобто кетамін має власний антиангедонічним потенціалом окремо від властивостей антидепресанту [101].

Известно, что антидепрессивные эффекты кета- мина хоть и проявляются очень быстро (часто уже после первой процедуры) при однократном введении сохраняются непродолжительное время, обычно сутки-двое, реже несколько дней [126]. Повторні введення, як правило, збільшують тривалість антидепресивної дії, кумулюючи терапевтичний ефект без відповідної кумуляції самого препарату в організмі [35, 163, 172, 175, 187]. Однак саме повторне використання кетаміну є деяким авторам найбільш проблемним, оскільки зловживання психоактивними речовинами часто супроводжує депресивні розлади [141, 203].

У протоколах клінічних випробувань ефективності кетаміну для терапії депресій супутнє зловживання алкоголем або наркотиками, як правило, стосується критеріїв виключення. При цьому як обґрунтування зазвичай висловлюються побоювання, пов'язані з ризиком виникнення пристрасті до препарату [22, 23, 107, 168, 195]. Крім того, що зумовленість подібного сценарію спростовується даними спеціальних досліджень [96], виключення таких пацієнтів із дослідницьких програм знижує їх цінність для реальної клінічної практики, оскільки депресивні та адиктивні розлади характеризуються високим рівнем коморбідності [5, 152, 184].

Більш того, наявність алкоголізму серед членів сім'ї депресивного пацієнта виявилася позитивним предиктором терапевтичних ефектів кетаміну [153]. Ці спостереження знайшли підтвердження та інших дослідженнях [41, 115, 143].

Наявність тривожного компонента депресії також передбачає додаткову користь від призначення кетаміну, оскільки такі пацієнти часто виявляють більш тривалі періоди ослаблення симптоматики [74, 76]. Це не дивно, оскільки самі тривожні розлади, такі як ПТСР та ДКР, демонструють гарний відгук на кетамін [50, 160].

Показання до призначення кетаміну також можуть поширюватись і на психотичні депресії. Зокрема, da Frota Ribiero зі співавторами наводить два випадки клінічного поліпшення при депресивно-бредовому та шизоафективному розладах, рефрактерних до звичайного фармакологічного впливу [36]. Крім того, за деякими даними, кетамін проявляє активність щодо поведінкових компульсій у сфері харчової поведінки [128], а також щодо розладів аутистичного спектру [190]. Терапевтичні можливості кетаміну поряд з іншими глутаматергічними агентами розглядаються також при когнітивних розладах, включаючи хворобу Альцгеймера [110].

Ще одним прикладом успішного застосування кетаміну, на додаток до його аналгетичних властивостей, в умовах паліативної допомоги пацієнтам, які перебувають у термінальній стадії онкологічного захворювання, є заспокійливий вплив на тяжкі переживання, пов'язані з смертю, що наближається [72, 76, 77, 1 .

Важливою для подальшого вивчення є також можливість акселерації терапевтичних ефектів при призначенні традиційних антидепресантів після разового введення кетаміну [68].

Неясним залишається питання оптимальної тривалості впливу препарату у процесі самої терапії. Незважаючи на те, що звичайна тривалість сеансу внутрішньовенного введення становить не більше 40 хвилин, у ряді випадків робилися спроби пролонгувати сеанс від кількох годин [128] до кількох днів [32]. За даними двомісячного катамнезу, порівняльна ефективність пролонгованого (96 годин) внутрішньовенного введення кетаміну не виявила переваг перед 40-хвилинним терапевтичним сеансом [104].

Окремі спостереження свідчать про можливість стійких ефектів після одноразового введення [16, 55]. За сукупними даними, приблизно у третини пацієнтів з депресивними розладами одноразова інфузія субанестетичної дози кетаміну підтримує редукцію симптоматики не більше 24 годин, тоді як дві третини піддослідних зберігають ремісію від двох днів до двох тижнів [150, 198.

Тривалість терапевтичного впливу кетаміну, після проведеного сеансу, суттєво варіює не тільки від одного пацієнта до іншого, а й за наступних курсів лікування в одного й того ж пацієнта. У той час як в одному випадку терапевтичний ефект зберігається один-два дні, іншого разу редукція симптомів спостерігається протягом одного-двох тижнів і навіть місяця [15, 87].

Окремі дослідження показують, що тривалість антидепресивного ефекту одноразових інфузій кетаміну значною мірою визначається первинним діагнозом – близько доби при великому депресивному розладі та до 7 днів при депресіях у рамках біполярного розладу [34]. За іншими даними стійкість терапевтичних результатів обумовлена ​​не так формальною нозологічною приналежністю розладу, як клінічними характеристиками стану [150].

Кетамін найчастіше використовується в дозі 0,5 мг/кг, але деякі пацієнти реагують на дози, що не перевищують 0,1 мг/кг, тоді як для інших може знадобитися до 0,75 мг/кг. Дозу препарату зазвичай вводять протягом 30-40 хвилин, проте достатня безпека та ефективність були продемонстровані на сесіях різної тривалості від 20 до 100 хвилин. Пацієнти беруть участь в одноразовій сесії або проходять курс лікування, який для підтримки стійких результатів може розтягуватися на кілька тижнів і навіть років. При такому підході оптимальна частота індивідуалізується таким чином, щоб кетамін вводився напередодні згасання ефекту попередньої сесії [193].

Навіть у випадках безперечного ефекту терапії залишається незрозумілим, яка оптимальна доза, частота, тривалість та кількість інфузій, а також яким чином протокол може бути індивідуалізований. Необхідно визнати, що доза, що найчастіше використовується, 0,5 мг/кг для внутрішньовенного введення є досить довільною, оскільки ефективними часто виявляються і більш низькі дози. Також залишаються невстановленими мінімальна ефективна доза та наявність зв'язку частота та вираженість побічних ефектів від дози. Крім того, не слід забувати, що частина пацієнтів зовсім не реагує на кетамінову терапію [183], а в інших випадках вказується на можливість розвитку толерантності [23]. З іншого боку, відмічені випадки клінічно вираженого поліпшення після повторного лікування, коли початковий курс був неефективним [64].

Незважаючи на те, що у частини пацієнтів редукція симптомів депресії зберігається досить довго, для покращення результатів рекомендується проводити курс кетамінової терапії, зазвичай із 6 сесій протягом 2-3 тижнів [35, 175]. Повторні інфузії кетаміну показали, що існує кумулятивний ефект дози подібний до ЕСТ, коли для отримання максимального ефекту та досягнення повноцінної ремісії необхідне проведення серії впливів [135, 175]. Таким чином, багаторазові терапевтичні сесії демонструють помітне збільшення тривалості антидепресивного ефекту кетаміну, у тому числі при фармакорезистентних станах [1, 12, 39, 158].

Для оцінки тривалості наступної ремісії терапію часто починають із внутрішньовенного введення. Якщо пацієнт демонструє, наприклад, тиждень стабільної ремісії, рекомендується підтримуюче лікування з повторним внутрішньом'язовим введенням малих доз препарату (0,5 мг/кг) раз на два тижні [86].

Дискусійним залишається питання про необхідність присутності анестезіолога при внутрішньовенному введенні субанестетичних доз кетаміну. На думку Rasmussen із колегами введення 50 мг препарату протягом 100 хвилин (30 мг/год) дозволяє проводити процедуру без участі анестезіолога [158]. Особливо якщо психіатр має додаткову підготовку в галузі надання невідкладної допомоги (Basic Life Support Training) та можливість виклику реанімаційної бригади [209].

Альтернативним способом подолання фармакорезистентних депресій, як відомо, є ЕСТ, яка має свої обмеження та протипоказання. При цьому пацієнти, які не отримали очікуваного ефекту від ЕСТ, можуть позитивно реагувати на кетамінову терапію [71]. Загалом кетамін виявився ефективнішим засобом при лікуванні більшого депресивного розладу, ніж ЕСТ, як за виразом так і за швидкістю настання антидепресивного ефекту [57]. Одночасно використання кетаміну як анестезії при ЕСТ у низці досліджень покращувало результати лікування [52, 185]. Хоча в інших дослідженнях переваг ЕСТ у присутності кетаміну підтвердити не вдалося [4, 11, 202].

Щоб каталізатор трансформаційних психічних змін мав широке клінічне застосування, необхідно враховувати його економічну ефективність. Тобто кетамінова терапія повинна перебувати в межах фінансової доступності тих, хто потребує цього лікування. Також мають значення та тимчасові витрати, пов'язані з роботою медперсоналу. Наприклад, застосування МДМА та псилоцибіну вимагають від чотирьох до восьми годин спеціалізованої допомоги. У цьому сенсі кетамін є недорогим і зручним для застосування препаратом, а розширення терапевтичної практики (у тому числі в домашніх умовах без участі медичних працівників) передбачає зменшення витрат [69, 95].

Побічні ефекти кетамінової терапії.

Виникаючі після кетамінової анестезії (у хірургії) реакції збудження з дезорієнтуванням і окремими перцептивними порушеннями, утрудненнями в осмисленні навколишнього оточення, нестійкістю уваги, неясністю сприйняття, непослідовністю висловлювань, емоційною лабільністю. делірієм пробудження» або «постнаркозним делірієм» [61]. Ці стани проходять самостійно протягом 10-15 хвилин, більш нейтральна їх назва – «феномени пробудження» [42].

Фіксовані психометричними інструментами, непсихотичні дисоціативні ефекти кетаміну повністю редукуються після терапевтичного сеансу протягом 1,5–4 годин і, за умови правильної психологічної підготовки пацієнта, рідко залишають тяжкий слід у свідомості [162].

Найчастішими побічними проявами внутрішньовенного введення кетаміну є транзиторні тахікардія та артеріальна гіпертензія, рідше нудота та блювання [173]. Деякі автори не розглядають супутні гемодинамічні зрушення як побічні (вважаючи їх очікуваною фізіологічною реакцією), але для їх пом'якшення (зокрема артеріальної гіпертензії) рекомендують використовувати клонідин, який виявляється ефективним навіть при тривалому застосуванні значних доз 1 ]. Ризики виникнення нудоти та блювання можуть бути зведені до мінімуму шляхом утримання від прийому їжі за чотири-шість годин до сеансу або попереднім прийомом ондансетрону [48]. Ці побічні ефекти зазвичай добре переносяться і рідко призводять до припинення лікування [12].

Дизуричних проявів (т.зв. симптомів нижнього відділу сечовивідних шляхів), які часто відзначаються в осіб систематично зловживають кетаміном [141, 171, 191, 196], навіть при курсовому лікуванні більшістю дослідників не спостерігалося [1, 158, 175].

Безпека кетамінової терапії.

За багаторічну історію застосування кетаміну в анестезіології опубліковано понад 10 тисяч досліджень, що підтверджують його ефективність та безпеку у широкому діапазоні доз у пацієнтів різного віку [10, 37, 82]. Навіть у хірургічній практиці, коли дози в 10 разів перевищують використовувані для лікування депресії, кетамін залишається безпечним препаратом. В огляді понад 70 000 звітів з кетамінової анестезії повідомляється лише про один смертельний випадок у пацієнта з серйозними соматичними проблемами [181].

Разом з тим передбачається, що короткострокове застосування кетаміну за своїми наслідками може значно відрізнятися від його тривалого та багаторазового використання, а з огляду на короткочасні антидепресивні ефекти препарату, необхідність його використання на регулярній основі виглядає цілком імовірною. У зв'язку з цим часто наводиться аналогія з епізодичним вживанням алкоголю та хронічною алкоголізацією. Подібно до кетаміну алкоголь є антагоністом NMDA рецепторів, нейропластична роль яких у когнітивних [у тому числі мнестичних] процесах є доведеною [51].

Попередні дані свідчать, що довгострокове вживання кетаміну, принаймні у частини споживачів, може викликати нейродегенеративні зміни в мозку. Лабораторні дослідження, проведені на приматах, показали, що кетамін при хронічному використанні здатний індукувати як апоптотичну, так і некротичну загибель нейронів [178, 182]. У клінічних дослідженнях з використанням методів нейровізуалізації мікроструктурна основа когнітивних порушень у вигляді поширеної деструкції білої речовини у різних ділянках мозку також підтвердила [49, 108].

Незважаючи на те, що когнітивні порушення, ймовірно, є оборотними, оскільки у колишніх споживачів кетаміну вони не виявляються, спеціальне епідеміологічне дослідження показало, що часте вживання кетаміну корелює з порушеннями пам'яті, зниженням функціональної активності та погіршенням психологічного благополуччя загалом [133].

На цьому фоні зберігається відомий скепсис щодо довгострокових терапевтичних ефектів кетаміну та занепокоєння щодо можливості зловживання препаратом [23, 58, 79, 80, 131, 134]. У спеціальній літературі наводиться перелік численних соціальних проблем, пов'язаних із залежністю від кетаміну [78, 109, 132, 206].

Тому для зниження ризику зловживання окремими авторами пропонується не використовувати кетамін для підтримуючого лікування частіше, ніж раз на два тижні, і не видавати препарат додому для інтраназального або перорального вживання [95].

З іншого боку, досвід багаторічного використання кетаміну при хронічних больових синдромах більш ніж у 200 пацієнтів не виявив симптомів хворобливої ​​пристрасті [77]. Так само внутрішньом'язове введення кетаміну (0,5 мг/кг) у 120 пацієнтів з афективними розладами протягом 8 років (всього більше тисячі ін'єкцій) не виявили жодного випадку подальшої залежності або зловживання [48]. В одному зі спостережень південнокорейських дослідників пацієнтка, яка отримувала кетамін протягом 10 місяців (загалом 36 процедур), стійко зберігала показники 50% зниження тяжкості стану і не виявляла жодних ознак хворобливої ​​пристрасті до препарату [98].

Багаторічний досвід терапевтичного застосування кетаміну не виявив нейрокогнітивних побічних ефектів, які описуються у випадках зловживання препаратом [162]. Безпека багаторазового

використання кетаміну підтверджується та іншими дослідниками [1, 105]. Незважаючи на те, що кетамін, у зв'язку з його психоактивними ефектами, потенційно здатний провокувати зловживання і викликати звикання, подібні випадки відображені лише в поодиноких спостереженнях при самолікуванні [23]. Внутрішньовенне введення найчастіше використовується, проте безпека та ефективність його застосування були встановлені і для інших способів введення, включаючи оральний [62, 169], сублінгвальний [28, 77], трансмукозальний [142], інтраназальний [102, 190], внутрішньом'язовий [27, 48], та підшкірний [32, 55]. Незважаючи на зростаючі докази перспективності альтернативних шляхів введення препарату, фактичні дані, що підтверджують безпеку та ефективність їх використання, на думку деяких дослідників, все ще недостатньо надійні [111].

У той же час велика група англійських експертів, ґрунтуючись на поточних даних, робить висновок, що використання для подолання фармакорезистентних депресій субанестетичних доз кетаміну відповідає етичним нормам, є безпечною та ефективною терапією. Наголошується лише на тому, що в умовах відсутності встановлених протоколів особливу важливість набуває необхідність документування терапевтичних процедур та подальшого спостереження за пацієнтами [174].

Висновок.

Існуюча понад півстоліття моноамінова гіпотеза депресивних розладів передбачає широкий спектр нейрональних змін, які опосередковують клінічні характеристики розладів настрою. Однак, незважаючи на наявність кількох класів лікарських засобів, що впливають на механізм моноамінової передачі, значна кількість пацієнтів не може досягти стійкої редукції симптомів депресії [8, 30].

Широка база експериментальних та клінічних даних свідчить про те, що патофізіологія депресій значною мірою зумовлена ​​порушеннями в системі глутаматергічної передачі з відповідним дендритним ремодулюванням у певних галузях мозку [167]. Тому глутаматергічна нейропластичність може виступати загальним механізмом антидепресивної дії різних лікарських засобів, включаючи кетамін.

У поєднанні з передбачуваною роллю нейротрофічних факторів з'ясування фармакодинамічних механізмів тимолептичної дії кетаміну важливе не тільки для розуміння патологічної фізіології депресії, але й для пошуку нових ефективних засобів терапії [47, 66, 81, 157].

Клінічні переваги кетаміну, що виступає як вступний агент нових підходів до дослідження нейробіології депресії, навіть з урахуванням тимчасового характеру терапевтичного ефекту, визначають інтерес до цього препарату серед клініцистів та дослідників [2, 35, 38, 87, 126, 151, 204] .

Дискусійним залишається взаємозв'язок дисоціативних та антидепресивних ефектів кетаміну. Незважаючи на те, що існування прямих і стійких кореляцій між цими характеристиками все ще потребує доказів [200], самі психоделічні переживання, мабуть, мають певний терапевтичний потенціал [73, 116, 179]. Зокрема, первинним психоделічним терапевтичним ефектом кетаміну, ймовірно, є його здатність переносити новий рівень усвідомлення з одного фіксованого психічного стану до іншого. При цьому радикальний зрушення самосприйняття сам по собі може сприятливо впливати на депресивні переживання [193].

Схоже, деякі речовини з дисоціативною дією мають недооцінені терапевтичні ефекти, здатні забезпечити позитивні трансформаційні зрушення психічного стану. Уніфікація теоретичних уявлень, що подолає конкуруючі гіпотези, є надзвичайно важливою і тим фактом, що фармакологічні ефекти кетаміну можуть викликати потужний зсув глибинного усвідомлення, що поєднує сучасну біологічну психіатрію з юнгіанською та трансперсональною психологією [19]. Консолідованим на даний час є уявлення про багатофакторний антидепресивний вплив кетаміну, хоча сам механізм терапевтичного впливу залишається недостатньо вивченим [25, 166, 180, 186, 208].

Основною проблемою є пролонгування антидепресивних ефектів кетаміну [38, 113]. У цьому критика короткостроковості терапевтичного ефекту одноразової дози не цілком коректною. Обмежені часові рамки впливу кетаміну не відрізняють його від інших видів лікування депресії, включаючи психотерапію та ЕСТ. Пацієнти, які не отримують вигоди після початкової дози, можуть виграти при серійному дозуванні або при більш високих дозах [12]. Для оцінки ефективності терапії у конкретного пацієнта потрібно більше однієї інфузії кетаміну, можливо не менше трьох [39, 158].

Хоча використання кетаміну залишається в психіатрії екстраординарним терапевтичним вибором, співвідношення ризиків і переваг цього підходу визначає зростання інтересу до нього, особливо у випадках, коли не вдається досягти результату рутинними методами [203]. При цьому довгострокове використання кетаміну для лікування депресії потребує додаткових доказів його ефективності, включаючи всебічну критичну оцінку його переносимості.

При плануванні досліджень необхідний ширший перелік критеріїв ефективності, що включає вплив на суїцидальну активність, вплив на пізнавальні процеси, оцінку якості життя, витрати на медичні послуги та відсів у зв'язку з відсутністю результатів [24]. Для підтвердження безпеки довгострокової кетамінової терапії необхідні рандомізовані контрольовані випробування, хоча психотоміметичні ефекти препарату ускладнюють забезпечення вимог щодо засліплення.

Одночасно важливо вирішити, якою мірою використання кетаміну необхідно контролювати і в якому вигляді він може використовуватися психіатрами для лікування фармакорезистентних депресій [164]. В останньому випадку кетамінова психоделічна терапія виглядає більш привабливою, ніж застосована в подібних обставинах ЕСТ.

Таким образом, несмотря на множественные иссле- дования подтверждающие эффективность и безопас- ность применения кетамина для терапии депрессивных расстройств, в том числе резистентных к лечению антидепрессантами [33, 43, 53, 94, 139] настоятельной признается необходимость проведения последующих систематических испытаний [24, 45, 125, 157, 170].

Концептуализация антидепрессивных свойств кетамина в качестве клинически обоснованной прак- тики требует оценки эффективности альтернативных путей введения препарата (внутримышечного, ораль- ного, интраназального) и доказательств долгосрочной безопасности такого применения [67, 94]. При этом часто возникает вопрос ‒ можно ли использовать кетамин в условиях амбулаторной помощи? Рандоми- зированные клинические испытания, доказавшие безо- пасность интраназального введения, привели к изме- нениям протокола, пациентов стали отпускать через четыре часа после приема лекарственных доз [102]. В нескольких отчетах о случаях использования внутри- мышечного и других, альтернативных внутривенному, путей введения, описывается успешное долгосрочное амбулаторное лечение [48, 95, 105]. В случае домаш- него лечения, все же приходится учитывать риск злоу- потребления [15, 23].

Вероятно, существуют сложные взаимодействия между дозой кетамина, продолжительностью сеанса, способом и частотой его введения. Для определения факторов, которые бы наилучшим образом способ- ствовали выздоровлению, потребуются дополни- тельные исследования [13]. Пока не будет проведено тщательное сравнение различных протоколов кетами- новой терапии, универсальные рекомендации вряд ли возможны.

Что касается диссоциативных эффектов препарата – они ограничены во времени, обычно хорошо перено- сятся и, по-видимому, ослабевают в интенсивности при повторных введениях. Субанестетические дозы, применяемые для лечения депрессии, могут сопро- вождаться значительными гемодинамическими сдви- гами, которые не всегда требуют медикаментозной коррекции, но всегда требуют готовности к ее прове- дению.

Многочисленные исследования показали, что, несмотря на временные психотомиметические эффекты, применение кетамина не влечет за собой устойчивых психотических сдвигов или продолжи- тельных аффективных нарушений [127], а также привыкания к препарату, даже при сопутствующей зависимости от алкоголя или наркотиков [96].

Сопутствующая зависимость от ПАВ (за исклю- чением злоупотребления самим кетамином) не явля- ется противопоказанием к проведению психоделиче- ской терапии, однако использование психоделических технологий у этих пациентов должно иметь более строгое обоснование. При таком подходе нежела- тельные последствия вмешательства могут быть сведены к минимуму.

Наиболее часто упоминаемые осложнения, связанные с употреблением кетамина (нейроког- нитивные и уропатические), относятся к случаям злоупотребления, где доза и частота намного превы- шают используемые в клинических протоколах [26, 134, 141, 191, 194]. Однако распространенность этих расстройств среди уличных потребителей требует должного мониторирования в период проведения кетаминовой терапии. Принято считать, что альтер- нативные пути введения будут способствовать умень- шению побочных эффектов препарата [31, 112]. В целом опасения связанные с вопросами безопас- ности применения кетамина должны быть скорректи- рованы с учетом фактических результатов его исполь- зования и настоятельной потребности в эффективном лечении [48, 111, 163, 173].

Исследования, проведенные к настоящему времени показывают, что кетамин способен оказывать быстрое антидепрессивное действие и в краткосрочной перспек- тиве хорошо переносится, хотя оптимальный способ его доставки еще предстоит определить. Кратко- срочные эффекты кетамина открывают потенциальные возможности стимулирующего воздействия на тера- певтический результат, инициируя ускоренный ответ, который в последующем может поддерживаться тради- ционными антидепрессантами [121]. Другими словами кетамин может использоваться в качестве временной меры, предоставляя дополнительные возможности для поиска и осуществления альтернативных методов лечения.

Предполагается, что данные приведенного обзора будут способствовать расширению доказательной базой для принятия обоснованных клинических решений, направленных на улучшение результатов лечения депрессии.

1) Отечественные исследования профессора Крупицкого Е.М. с коллегами относятся к области наркологии, но и они после 1998 года были заморожены (прим. автора).

2) Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) – последовательное альтернативное лечение депрессий; многоцентровое исследование более 4000 пациентов у которых первый назначенный антидепрессант оказался неэффективным. Ключевой особенностью исследования было стремление к достижению максимального соответствия реальной клинической ситуации (минимизация критериев исключения и комбинированная терапия).

3) Терапевтические эффекты моноаминергических антидепрессантов также могут быть частично связаны с активацией глутамата, в частности с увеличением пропускной способности AMPA-рецепторов по отношению к NMDA-рецепторам в значимых нейронных цепях [148, 154].

4) В настоящее время принято разделять роль «постсвечения» и пиковых психоделических переживаний, как отдельных феноменов опосредующих антидепрессивные эффекты галлюциногенов [121].

ЛИТЕРАТУРА

1. aan het Rot M., Collins K.A., Murrough W. et al. Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment- resistant depression // Biological Psychiatry. 2010. Vol. 67.
2. 139–145.
3. aan het Rot M., Zarate C., Charney D.S., Mathew S.J. Ketamine for depression: Where do we go from here? // Biological Psychiatry. Vol. 72[7]. P. 537–547.

3. Abdallah G., Adams T.G., Kelmendi B. et al. Ketamine’s mechanism of action: a path to rapid-acting antidepressants // Depress Anxiety. 2016 Aug. Vol. 33[8]. P. 689–697.
4. Abdallah C.G., Fasula M., Kelmendi B. et al. Rapid antidepressant effect of ketamine in the electroconvulsive therapy setting // J ECT 2012 Sep. 28[3]. P. 157–161.
5. Adida M., Kaladjian A., Fakra E. et al. [Co-occuring mood and substance use disorders] // Encephale. 2014 Dec. 40, Suppl. 3. P. S8–S13.
6. Ahnaou A., Huysmans H., Biermans R. at al. Ketamine: differential neurophysiological dynamics in functional networks in the rat brain // Transl Psychiatry. 2017 Sep 19. 7[9]. P. e1237.
7. Akinfiresoye , Tizabi Y. Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination: role of hippocampal BDNF, synapsin, and mTOR // Psychopharmacology [Berl]. 2013 Nov. Vol. 230[2]. P. 291–298.
8. Al-Harbi K.S. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges and future directions // Patient Prefer Adherence. Vol. 6. P. 369–388.
9. Aleksandrova L.R., Phillips A.G., Wang T. Antidepressant effects of ketamine and the roles of AMPA glutamate receptors and other mechanisms beyond NMDA receptor antago- nism // J Psychiatry Neurosci. 2017 Jan 31. Vol. 42[2]. P. 160–175.
10. Alonso-Serra H.M., Wesley Position paper for the National Association of EMS Physicians Standards and Clinical Practices Committee. Prehospital pain management // Prehospital Emergency Care. 2003. Vol. 7[4]. P. 482–488.
11. Anderson I.M., Blamire A., Branton et al. Randomised controlled trial of ketamine augmentation of electroconvulsive therapy to improve neuropsychological and clinical outcomes in depression [Ketamine-ECT study]. Southampton [UK]: NIHR Journals Library, 2017 Mar.
12. Andrade Ketamine for Depression, 1: Clinical Summary of Issues Related to Efficacy, Adverse Effects, and Mechanism of Action // J Clin Psychiatry. 2017[a], Apr. Vol. 78[4]. P. e415-e419.
13. Andrade C. Ketamine for Depression, 2: Diagnostic and Contextual Indications // J Clin Psychiatry. 2017[b] Vol. 78[5]. P. e555–e558.
14. Andrade C. Ketamine for Depression, 3: Does Chirality Matter? // J Clin Psychiatry. 2017[c] Jun. 78[6]. P. e674–e677.
15. Andrade C. Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency?// J Clin Psychiatry. 2017[d] Jul. Vol. 78[7]. P. e852–e857.

16. Atigari V., Healy D. Sustained antidepressant response to ketamine // BMJ Case Reports, 2013.
17. Ballard E.D., Luckenbaugh D.A., Richards E.M. et al. Assessing measures of suicidal ideation in clinical trials with a rapid- acting antidepressant // J Psychiatr Res. 2015 Sep. 68. P. 68–73.
18. Baumeister D., Barnes G., Giaroli G., Tracy D. Classical hallucinogens as antidepressants? A review of pharmacodynamics and putative clinical roles // Therapeutic Advances in Psychopharmacology. Vol. 4[4]. P. 156–169.
19. Becker Regarding the Transpersonal Nature of Ketamine Therapy: An Approach to the Work. In: The Ketamine Papers: Science, Therapy, and Transformation. [Ed. by P. Wolfson and
20. Hartelius] 2016 MAPS. P. 323–338.
21. Berman M., Cappiello A., Anand A. et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients // Biol Psychiatry. 2000. Vol. 47. P. 351–354.
22. Björkenstam C., Moller J., Ringback G. et al. An association between initiation of selective serotonin reuptake inhibitors and suicide: A nationwide register-based case-crossover study // PLoS ONE. 2013. 8[9]. P. 73973.
23. Bokor G., Anderson D. Ketamine: an update on its abuse // J Pharm Pract. 2014 Dec. Vol. 27[6]. P. 582–586.
24. Bonnet U. Long-term ketamine self-injections in major depressive disorder: Focus on tolerance in ketamine’s antidepressant response and the development of ketamine addiction // Journal of Psychoactive Drugs. Vol. 47[4]. P. 276–285.

24. Caddy C., Amit B.H., McCloud L. et al. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults // Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep. 23. Vol. 9. CD011612.
25. Can , Zanos P., Moaddel R. et al. Effects of ketamine and ketamine metabolites on evoked striatal dopamine release, dopamine receptors and monoamine transporters // J Pharmacol Exp Ther. 2016 Oct. Vol. 359[1]. P. 159–170.
26. Chan W., Lee T.M., Siu A.M. et al. Effects of chronic ketamine use on frontal and medical temporal cognition // Addict Behav. 2013 May. Vol. 38[5]. P. 2128–2132.
27. Chilukuri H., Reddy N., Pathapati R. et al. Acute Antidepressant Effects of Intramuscular Versus Intravenous Ketamine// Indian Psychol Med. 2014 Jan-Mar. Vol. 36[1]. P. 71–76.

28. Chong C., Schug S. A., Page-Sharp M. Development of a sublingual/oral formulation of ketamine for use in neuropathic pain // Clinical Drug Investigation. Vol. 29[5]. P. 317–324.
29. Cipriani A., Furukawa , Salanti G. et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis // Lancet. 2018 Feb 20.
30. Conway C.R., Gebara M.A., Walker C. et al. Clinical characteristics and management of treatment-resistant depression // J Clini Psychiatry. 2015 Nov. Vol. 76[11]. P. 1569–1570.
31. Cooper M.D., Rosenblat J.D., Cha D. et al. Strategies to mitigate dissociative and psychotomimetic effects of ketamine in the treatment of major depressive episodes: A narrative review // World Journal of Biological Psychiatry. 2017 Sep. 18[6]. P. 410-423.
32. Correll E., Futter G.E. Two case studies of patients with major depressive disorder given low-dose [subanesthetic] ketamine infusions // Pain Medicine. 2006. Vol. 7[1]. P. 92–95.
33. Covvey J.R., Crawford A.N., Lowe D.K. Intravenous ketamine for treatment-resistant major depressive disorder // Ann Pharmacother. 2012 Jan. 46[1]. P. 117–123.
34. Coyle C.M., Laws K.R. The use of ketamine as an antidepressant: a systematic review and meta-analysis // Hum Psychopharmacol. 2015 Vol. 30[3]. P. 152–163.
35. Cusin C., Ionescu F., Pavone K.J. et al. Ketamine augmentation for outpatients with treatment-resistant depression: Preliminary evidence for two-step intravenous dose escalation // J Psychiatry. 2017 Jan. Vo. 51[1]. P. 55–64.
36. da Frota Ribeiro C.M., Sanacora G., Hoffman R., Ostroff
37. The use of ketamine for the treatment of depression in the context of psychotic symptoms: To the editor // Biological Psychiatry. 2016. Vol. 79[9]. P. e65–e66.
38. Dahmani S., Michelet D., Abback S. et al. Ketamine for perioperative pain management in children: a meta-analysis of published studies // Paediatr Anaesth. 2011 Jun. Vol. 21[6]. P. 636–652.
39. De Maricourt , Jay T., Goncalvès P. et al. Ketamine’s antidepressant effect: literature review on clinical use // Encephale. 2014 Feb. Vol. 40[1]. P. 15–23.
40. Diamond R., Farmery A.D., Atkinson S. et al. Ketamine infusions for treatment resistant depression: A series of 28 patients treated weekly or twice weekly in an ECT clinic // Journal of Psychopharmacology. 2014. Vol. 28[6]. P. 536–544.
41. Diaz-Granados , Ibrahim L., Brutsche N.E. et al. A randomized add-on trial of an N-methyl- D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression // Archives of General Psychiatry. 2010 [а]. Vol. 67[8]. P. 793–802.
42. DiazGranados , Ibrahim L.A., Brutsche N.E. et al. Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl- D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder // J Clin Psychiatry. 2010 [b], Dec. Vol. 71[12]. P. 1605–1611.
43. Domino E. Taming the ketamine tiger // Anesthesiology. Vol. 113[3]. P. 678–684.
44. Dowben J.S., Grant J.S., Keltner N.L. Ketamine as an alternative treatment for treatment-resistant depression // Perspect Psychiatr Care. 2013 Jan. 49[1]. P. 2–4.

44. Drewniany , Han J., Hancock C. et al. Rapid- onset antidepressant action of ketamine: potential revolution in understanding and future pharmacologic treatment of depression // J Clin Pharm Ther. 2015 Apr. Vol. 40[2]. P. 125–130.
45. du Jardin K.G., Müller H.K., Elfving B. et al. Potential involvement of serotonergic signaling in ketamine’s antidepressant actions: A critical review // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 Nov 3. 71. P. 27–38.
46. Duman S. Pathophysiology of depression and innovative treatments: remodeling glutamatergic synaptic connections // Dialogues Clin Neurosci. 2014 Mar. Vol 16[1]. P. 11–27.
47. Duman R.S., Li N. A neurotrophic hypothesis of depression: role of synaptogenesis in the actions of NMDA receptor antagonists // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012. 367. P. 2475–2484.
48. Early S. Making ketamine work in the long run // International Journal of Transpersonal Studies. 2014. Vol. 33[2]. P. 141–150.
49. Edward Roberts , Curran H.V., Friston K.J., Morgan C.J. Abnormalities in white matter microstructure associated with chronic ketamine use // Neuropsychopharmacology. 2014 Jan. Vol. 39[2]. P. 329–338.
50. Feder A., Parides M.K., Murrough W. et al. Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: a randomized clinical trial // JAMA Psychiatry. 2014. Vol. 71[6]. P. 681–688.
51. Finke C., Kopp U.A., Prüss H. et al. Cognitive deficits following anti-NMDA receptor encephalitis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Feb. 83[2]. P. 195–198.
52. Fond , Boyer L. Ketamine vs other anesthetic agents for electroconvulsive therapy [ECT] in major depression // J Psychiatr Res. 2015 Sep. Vol. 68. P. 226–227.
53. Fond G., Loundou A., Rabu C. et al. Ketamine administration in depressive disorders: a systematic review and meta- analysis // Psychopharmacology [Berl]. 2014 Vol. 231[18]. P. 3663–3676.
54. Fontana A. Terapia antidpresiva con Ci 581 [ketamine]// Acta Psiquiatrica Y Psicologica de America Latina. 1974. Vol. 4. P. 20–32.

55. Gálvez , O’Keefe E., Cotiga L. et al. Long-lasting effects of a single subcutaneous dose of ketamine for treating melancholic depression: A case report // Biological Psychiatry. 2014. Vol. 76[3].
56. e1–e2.
57. Gaynes B.N., Warden , Trivedi M.H. et al. What did STAR*D teach us? Results from a large-scale, practical, clinical trial for patients with depression // Psychiatr Serv. 2009. Vol. 60. P. 1439–1445.
58. Ghasemi M., Kazemi M.H., Yoosefi et al. Rapid antidepressant effects of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive therapy in hospitalized patients with major depressive disorder // Psychiatry Res. 2014 Feb 28. Vol. 215[2]. P. 355–361.
59. Giorgetti R., Marcotulli D., Tagliabracci A., Schifano Effects of ketamine on psychomotor, sensory and cognitive functions relevant for driving ability // Forensic Sci Int. 2015 Jul. Vol. 252. P. 127–142.
60. Gosek , Chojnacka M., Bieńkowski P., Swiecicki Ł. [Effectiveness of ketamine in depressed patients resistant to ECT or rTMS therapy] // Psychiatr Pol. 2014 Jan-Feb. Vol. 48[1]. P. 49–58.
61. Gourion D. [Antidepressants and their onset of action: a major clinical, methodological and prognostical issue] // 2008 Jan. Vo. 34[1]. P. 73–81.
62. Gutstein H.B. Potential physiologic mechanism for ketamine-induced emergence delirium // Anesthesiology. 1996 Feb. 84[2]. P. 474.
63. Hartberg J., Garrett-Walcott , De Gioannis A. Impact of oral ketamine augmentation on hospital admissions in treatment-resistant depression and PTSD: a retrospective study // Psychopharmacology [Berl]. 2018 Feb. Vol. 235[2]. P. 393–398.

63. Hashimoto K. Emerging role of glutamate in the pathophysiology of major depressive disorder // Brain Research Reviews. 2009. 61. P. 105–123.
64. Hassamal S., Spivey M., Pandurangi A.K. Augmentation therapy with serial intravenous ketamine over 18 months in a patient with treatment resistant depression // Clinical Neuropharmacology. Vol. 38[5]. P. 212–216.
65. Henter I.D., de Sousa T., Zarate C.A.Jr. Glutamatergic Modulators in Depression // Harv Rev Psychiatry. 2018 Feb 20.
66. Hillhouse M., Porter J.H. A brief history of the development of antidepressant drugs: from monoamines to gluta- mate // Exp Clin Psychopharmacol. 2015 Feb. Vol. 23[1]. P. 1–21.
67. Howland R.H. Ketamine for the treatment of depres- sion // J Psychosoc Nurs Ment Health 2013 Jan. P. 51[1]. P. 11–44.
68. Hu D., Xiang Y.T., Fang J.X. et al. Single IV ketamine augmentation of newly initiated escitalopram for major depression: Results from a randomized, placebo-controlled 4-week study // Psychological Medicine. 2016. Vol. 46[3]. P. 623–635.
69. Hyde S. Sustainable Ketamine Therapy: An Overview of Where We are and Where We May Go. In: The Ketamine Papers: Science, Therapy, and Transformation. [Ed. by Wolfson and G. Hartelius], 2016 MAPS. P. 275–290.
70. Ibrahim , Diaz-Granados N., Jolkovsky L. et al. A randomized, placebo- controlled, crossover pilot trial of the oral selective NR2B antagonist MK-0657 in patients with treatment-resistant major depressive disorder // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2012. Vol. 32[4]. P. 551–557.
71. Ibrahim L., Diaz-Granados N., Luckenbaugh A. et al. Rapid decrease in depressive symptoms with an N-methyl-D- aspartate antagonist in ECT-resistant major depression // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2011. Vol. 35[4]. P. 1155–1159.
72. Iglewicz A., Morrison K., Nelesen R.A. et al. Ketamine for the treatment of depression in patients receiving hospice care: A retrospective medical record review of thirty-one cases // Psychosomatics. 2015 Jul-Aug. 56[4]. P. 329–337.
73. Ionescu F., Felicione J.M., Gosai A. et al. Ketamine- Associated Brain Changes: A Review of the Neuroimaging Literature// Harv Rev Psychiatry. 2018 Feb 20.

74. Ionescu F., Luckenbaugh D.A., Niciu M.J. et al. Effect of baseline anxious depression on initial and sustained antidepressant response to ketamine // J Clin Psychiatry. 2014 Sep. Vol. 75[9]. P. e932–938.
75. Ionescu F., Swee M.B., Pavone K.J. et al. Rapid and Sustained Reductions in Current Suicidal Ideation Following Repeated Doses of Intravenous Ketamine: Secondary Analysis of an Open-Label Study // J Clin Psychiatry. 2016 Jun. Vol. 77[6]. P. e719–725.
76. Irwin S.A., Iglewicz A. Oral ketamine for the rapid treatment of depression and anxiety in patients receiving hospice care // J Palliat Med. 2010 Jul. 13[7]. P. 903–908.
77. Jaitly K. Sublingual ketamine in chronic pain: Service evaluation by examining more than 200 patient years of data // Journal of Observational Pain Medicine. 2013. Vol. 1[2].
78. Jansen K. A review of the non-medical use of ketamine: Use, users and consequences // Journal of Psychoactive 2000. Vol. 32[4]. P. 419–433.
79. Jansen K. Ketamine: Dreams and realities. Sarasota, 2001 FL:
80. Jansen K., Darracot-Cankovic R. The nonmedical use of ketamine, part two: A review of problem use and dependence // J Psychoactive Drugs. Vol. 33[2]. P. 151–158.
81. Jaso B.A., Niciu M.J., Iadarola N.D. et al Therapeutic Modulation of Glutamate Receptors in Major Depressive Disorder // Curr Neuropharmacol. Vol. 15[1]. P. 57–70.
82. Jennings A., Cameron P., Bernard S. Ketamine as an analgesic in the pre-hospital setting: A systematic review // Acta Anaesthesia Scandanavia. 2011. Vol. 55. P. 638–643.

83. Jick H., Kaye J.A., Jick S.S. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors // JAMA. 2004 Jul 21. 292[3]. P. 338–343.
84. Johnson W., Richards W.A., Griffiths R.R. Human hallucinogen research: guidelines for safety // Journal of Psychopharmacology. 2008. Vol. 22[6]. P. 603–620.
85. Kantrowitz T., Halberstam B., Gangwisch J. Single-dose ketamine followed by daily D-Cycloserine in treatment-resistant bipolar depression // Journal of Clinical Psychiatry. 2015. Vol. 76[6]. P. 737–738.
86. Kaplan New claims and findings for ketamine in severe depression // Psychiatric Times. 2013. Vol. 1. P. 1-10.
87. Katalinic N., Lai R., Somogyi A. et al. Ketamine as a new treatment for depression: a review of its efficacy and adverse effects // J Psychiatry. 2013 Aug. 47[8]. P. 710–727.
88. Kavalali T., Monteggia L.M. How does ketamine elicit a rapid antidepressant response? // Curr Opin Pharmacol. 2015 Feb. Vol. 20. P. 35–39.
89. Kavalali T., Monteggia L.M. Synaptic mechanisms underlying rapid antidepressant action of ketamine // Am J Psychiatry. 2012 Nov. Vol. 169[11]. P. 1150–1156.
90. Kendell F., Krystal J.H., Sanacora G. GABA and glutamate systems as therapeutic targets in depression and mood disorders // Expert Opin Ther Targets. 2005 Feb. 9[1]. P. 153–168.
91. Khorramzadeh E., Lofty A. Personality predisposition and emergence phenomena with ketamine // Psychosomatics. Vol. 17[2]. P. 94–95.
92. Khorramzadeh E., Lofty A. The use of ketamine in psychiatry // Psychosomatics. Vol. 14[6]. P. 344–346.
93. Kishimoto , Chawla J.M., Hagi K. et al. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories // Psychol Med. 2016 May. Vol. 46[7]. P. 1459–1472.
94. Köhler S., Betzler [Ketamine – a new treatment option for therapy-resistant depression] // Fortschr Neurol Psychiatr. 2015 Feb. Vol. 83[2]. P. 91–97.
95. Kolp E., Friedman H.L., Krupitsky E. et al. Ketamine psychedelic psychotherapy: Focus on its pharmacology, phenomenology and clinical applications // International Journal of Transpersonal Studies. Vol. 33[2]. P. 84–140.
96. Krupitsky E. Ketamine psychedelic therapy [KPT] of alcoholism and neurosis. Yearbook of the European College for the Study of Consciousness, 1993/1994. 113–122.
97. Kudoh A., Takahira , Katagai H., Takazawa T. Small dose ketamine improves the postoperative state of depressed pa- tients // Anesthesia and Analgesia. 2002. Vol. 95. P. 114–118.
98. Kwon H., Sim W.S., Hong J.P. et al. Intravenous ketamine infusion for a patient with treatment-resistant major depression: a 10-month follow-up // J Clin Pharm Ther. 2018 Jan 25.
99. Lai R., Katalinic N., Glue et al. Pilot dose-response trial of IV ketamine in treatment-resistant depression // World Journal of Biological Psychiatry. 2014. Vol. 15[7]. P. 579–584.
100. Lally N., Nugent A.C., Luckenbaugh D.A. et al. Anti- anhedonic effect of ketamine and its neural correlates in treatment- resistant bipolar depression // Transl Psychiatry. 2014 Oct Vol. 4. P. e469.
101. Lally N., Nugent A.C., Luckenbaugh D.A. et al. Neural correlates of change in major depressive disorder anhedonia following open-label ketamine // J Psychopharmacol. 2015 Vol. 29[5]. P. 596–607.
102. Lapidus A., Levitch C.F., Perez A.M. et al. A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder // Biol Psychiatry. 2014 Dec 15. Vol. 76[12]. P. 970–976.
103. Lee , Syeda K., Maruschak N.A. et al. A New Perspective on the Anti-Suicide Effects With Ketamine Treatment: A Procognitive Effect // J Clin Psychopharmacol. 2016 Feb. Vol. 36[1]. P. 50–56.
104. Lenze E.J., Farber N.B., Kharasch E. et al. Ninety-six hour ketamine infusion with co-administered clonidine for treatment- resistant depression: A pilot randomised controlled trial // World J Biol Psychiatry. 2016 Vol. 17[3]. P. 230–238.

105. Levine S. Intravenous Ketamine. In: The Ketamine Papers: Science, Therapy, and Transformation. [Ed. by Wolfson and G. Hartelius], 2016 MAPS. P. 291–304.
106. Li T., Chen M.H., Lin W.C. et al. The effects of low-dose ketamine on the prefrontal cortex and amygdala in treatment-resistant depression: A randomized controlled study // Hum Brain Mapp. 2016 Mar. [3]. P. 1080–1090.
107. Li J.H., Vicknasingam B., Cheung W. et al. To use or not to use: an update on licit and illicit ketamine use // Subst Abuse Rehabil. 2011. Vol. 2. P. 11–20.
108. Liao , Tang J., Ma M. et al. Frontal white matter abnormalities following chronic ketamine use: a diffusion tensor imaging stud // Brain. 2010 Jul. Vol. 133[Pt 7]. P. 2115–2122.
109. Lim D. Ketamine associated psychedelic effects and dependence // Singapore Medical 2003. Vol. 44[1]. P. 31–34.
110. Lin C.H., Huang J., Lin C.J. et al. NMDA neurotransmission dysfunction in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease // Curr Pharm Des. 2014. Vol. 20[32]. P. 5169– 5179. Review.
111. Loo C. Can we confidently use ketamine as a clinical treatment for depression? // Lancet Psychiatry. 2018 Jan. 5[1]. P. 11–12.
112. Loo C.K., Gálvez , O’Keefe E. et al. Placebo-controlled pilot trial testing dose titration and intravenous, intramuscular and subcutaneous routes for ketamine in depression // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2016. Vol. 134[1]. P. 48–56.
113. López-Díaz Á., Fernández-González J.L., Luján-Jiménez J.E. et al. Use of repeated intravenous ketamine therapy in treatment- resistant bipolar depression with suicidal behaviour: a case report from Spain // Ther Adv Psychopharmacol. 2017 Apr. Vol. 7[4]. P. 137–140.

114. López-Muñoz , Alamo C. Monoaminergic neurotrans- mission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today // Curr Pharm Des. 2009. Vol. 15[14]. P. 1563–1586.
115. Luckenbaugh D. A., Ibrahim L., Brutsche N. et al. Family history of alcohol dependence and antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist in bipolar depression // Bipolar Disorders. Vol. 14[8]. P. 880–887.
116. Luckenbaugh D.A., Niciu M.J., Ionescu F. et al. Do the dissociative side effects of ketamine mediate its antidepressant effects? // Journal of Affective Disorders, 2014. Vol. 159. P. 56–61.
117. Machado-Vieira R., Manji A., Zarate The role of the tripartite glutamatergic synapse in the pathophysiology and therapeutics of mood disorders // Neuroscientist. 2009. Vol. 15. P. 525–539.
118. Maeng , Zarate C.A.Jr., Du J. et al. Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine: Role of alpha- amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors // Biological Psychiatry. 2008. Vol. 63[4]. P. 349–352.
119. Maeng S., Zarate C.A.Jr. The role of glutamate in mood disorders: results from the ketamine in major depression study and the presumed cellular mechanism underlying its antidepressant effects // Current Psychiatry Reports. Vol. 9[6]. P. 467–474.
120. Majić , Schmidt T.T., Gallinat J. Peak experiences and the afterglow phenomenon: when and how do therapeutic effects of hallucinogens depend on psychedelic experiences? // J Psychopharmacol. 2015 Mar. Vol. 29[3]. P. 241–253.
121. Malhi G.S., Byrow , Cassidy F. et al. Ketamine: stimulating antidepressant treatment? // BJPsych Open. 2016 May 11. Vol. 2[3]. P. e5–e9.
122. Manji H.K., Quiroz J.A., Sporn J. et al. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression // Biol Psychiatry. Vol. 53. P. 707–742.
123. Mason O.J., Morgan C.J. M., Stefanovic A., Curran V. The Psychotomimetic States Inventory [PSI]: Measuring psychotic- type experiences from ketamine and cannabis // Schizophrenia Research. 2008. Vol. 103. P. 138–142.

143. Mathew S., Murrough J., aan het Rot et al. Riluzole for relapse prevention following intravenous ketamine in treatment-resistant depression: A pilot randomized, placebo- controlled continuation trial // International Journal of Neuropsychopharmacology. 2010. Vol. 13. P. 71–82.
144. Mathew S.J., Shah A., Lapidus K. et al. Ketamine for treatment-resistant unipolar depression: current evidence // CNS 2012 Mar 1. Vol. 26[3]. P. 189–204.
145. McCloud L., jardi C., Jochim J. et al. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in bipolar disorder in adults // Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep 29. [9]:CD011611.
146. McGirr A., Berlim T., Bond D.J. et al. A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo- controlled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes // Psychol Med. 2015 Mar. Vol. 45[4]. P. 693–704.
147. Mills I.H., Park G.R., Manara A.R., Merriman R.J. Treatment of compulsive behaviour in eating disorders with intermittent ketamine infusions // QJM: An International Journal of Medicine. Vol. 91[7]. P. 493–503.
148. Monteggia L.M., Gideons E., Kavalali T. The role of eukaryotic elongation factor 2 kinase in rapid antidepressant action of ketamine // Biological Psychiatry. 2013. Vol. 73[12]. P. 1199–1203.
149. Monteggia L.M., Zarate C.Jr. Antidepressant actions of ketamine: from molecular mechanisms to clinical practice // Curr Opin Neurobiol. 2015 Feb. 30. P. 139–143.
150. Moore , Bostwick J. Ketamine dependence in anesthesia providers // Psychosomatics. 1999. Vol. 40[4]. P. 356–359.
151. Morgan , Curran H. Ketamine use: A review // Addiction. 2012. Vol. 107[1]. P. 27–38.
152. Morgan C., Muetzelfeldt L., Curran H. Ketamine use, cognition and psychological wellbeing: A comparison of frequent, infrequent and ex-users with polydrug and non-using controls // Addiction. Vol. 104[1]. P. 77–87.
153. Morgan C.J., Muetzelfeldt L., Curran V. Consequences of chronic ketamine self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a 1-year longitudinal study // Addiction. 2010 Jan. Vol. 105[1]. P. 121–133.
154. Murrough J., Perez A., Pillemer S. et al. Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression // Biological Psychiatry. Vol. 74[4]. P. 250–256.
155. Murrough W., Burdick K.E., Levitch C.F. et al. Neurocognitive effects of ketamine and association with antidepressant response in individuals with treatment-resistant depression: A randomized controlled trial // Neuropsychopharmacology. 2015. Vol. 40[5]. P. 1084–1090.
156. Musazzi L., Treccani G., Mallei A., Popoli M. The action of antidepressants on the glutamate system: regulation of glutamate release and glutamate receptors //Biol Psychiatry. 2013 Jun Vol. 73[12]. P. 1180–1188.
157. Myers K.M., Carlezon A., Davis M. Glutamate receptors in extinction and extinction-based therapies for psychiatric illness // Neuropsychopharmacology. 2011. Vol. 36. P. 274–293.
158. Naughton M., Clarke G., O’Leary F. et al. A review of ketamine in affective disorders: current evidence of clinical efficacy, limitations of use and pre-clinical evidence on proposed mechanisms of action // J Affect Disord. 2014 Mar. Vol. 156. P. 24–35.
159. Newport D.J., Carpenter L.L., McDonald M. et al. Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression // Am J Psychiatry. 2015 Oct. Vol. 172[10]. P. 950–966.
160. Ng S.H., Tse L., Ng H.W., Lau F.L. Emergency department presentation of ketamine abusers in Hong Kong: a review of 233 cases // Hong Kong Med J. 2010 Feb. Vol. 16[1]. P. 6–11.
161. Nguyen L., Marshalek J., Weaver C.B. et al. Off-label use of transmucosal ketamine as a rapid acting antidepressant: A retrospective chart review // Journal of Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2015. Vol. 11. P. 2667–2673.
162. Niciu M.J., Luckenbaugh D.A., Ionescu F. et al. Ketamine’s antidepressant efficacy is extended for at least four weeks in subjects with a family history of an alcohol use disorder // Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31. Vol. 18[1].
163. Niciu M.J., Shovestul B.J., Jaso B.A. et al. Features of dissociation differentially predict antidepressant response to ketamine in treatment-resistant depression // J Affect Disord. 2018 Feb 17. 232. P. 310–315.
164. Nikiforuk A. Popik Ketamine prevents stress-induced cognitive inflexibility in rats // Psychoneuroendocrinology. 2014 Feb. Vol. 40. P. 119–122.
165. Nugent A.C., Diazgranados N., Carlson J. et al. Neural correlates of rapid antidepressant response to ketamine in bipolar disorder // Bipolar Disord. 2014 Mar. Vol. 16[2]. P. 119–128.
166. Pałucha-Poniewiera A., Pilc A. Glutamate-Based Drug Discovery for Novel Antidepressants // Expert Opin Drug 2016 Sep. Vol. 11[9]. P. 873–883.
167. Paslakis G., Gass , Deuschle M. [The role of the glutamatergic system in pathophysiology and pharmacotherapy for depression: preclinical and clinical data] // Fortschr Neurol Psychiatr. 2011 Apr. Vol. 79[4]. P. 204–212.
168. Paul I.A., Skolnick Glutamate and depression: clinical and preclinical studies // Ann N Y Acad Sci. 2003 Nov. Vol. 1003. P. 250–272.
169. Pennybaker J., Niciu M.J., Luckenbaugh D.A., Zarate C.A. Symptomatology and predictors of antidepressant efficacy in extended responders to a single ketamine infusion // J Affect Disord. 2017 Jan 15. Vol. 208. P. 560–566.

151. Pereira S., Hiroaki-Sato V.A. A brief history of anti- depressant drug development: from tricyclics to beyond ketamine // Acta Neuropsychiatr. 2018 Feb 1. P.1–16.
152. Pettinati H.M., O’Brien P., Dundon W.D. Current status of co-occurring mood and substance use disorders: a new therapeutic target // Am J Psychiatry. 2013 Jan. Vol.170[1]. P. 23–30.
153. Phelps L.E., Brutsche N., Moral J.R. et al. Family history of alcohol dependence and initial antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist // Biological Psychiatry. Vol. 65[2]. P. 181–184.
154. Pilc A., Wierońska J.M., Skolnick Glutamate-based antidepressants: preclinical psychopharmacology // Biol Psychiatry. 2013 Jun 15. Vol. 73[12]. P. 1125–1132.
155. Price R.B., Iosifescu V., Murrough J.W. et al. Effects of ketamine on explicit and implicit suicidal cognition: a randomized controlled trial in treatment-resistant depression // Depress Anxiety. 2014 Apr. Vol. 31[4]. P. 335–343.
156. Prommer E.E. Ketamine for pain: An update of uses in palliative care // Journal of Palliative Medicine. Vol. 15[4]. P. 474–483.
157. Raffa R.B., Pergolizzi V. Jr., Taylor R Jr.; NEMA Research Group. The rapid-onset antidepressant effect of ketamine: More surprises? // J Clin Pharm Ther. 2018 Apr. Vol. 43[2]. P. 308–311.
158. Rasmussen K., Lineberry , Galardy C. et al. Serial infusions of low-dose ketamine for major depression // Journal of Psychopharmacology. 2013. Vol. 27[5]. P. 444–450.
159. Reid I.C., Stewart C.A. How antidepressants work: new perspectives on the pathophysiology of depressive disorder // Br J 2001. Vol. 178. P. 299–303.
160. Rodriguez C.I., Kegeles L.S., Levinson A. et al. Randomized controlled crossover trial of ketamine in obsessive- compulsive disorder: Proof-of-concept // 2013. Vol. 38[12]. P. 2475–2483.
161. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R. et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report // Am J Psychiatry. Vol. 163. P. 1905–1917.
162. Ryan C., Marta C.J., Koek R.J. Ketamine, Depression, and Current Research: A Review of the Literature. In: The Ketamine Papers: Science, Therapy, and Transformation. [Ed. by P. Wolfson and G. Hartelius], 2016 MAPS. P. 199–273.

163. Sanacora G., Frye M.A., McDonald et al. A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. American Psychiatric Association [APA] Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments // JAMA Psychiatry. 2017 Apr 1. Vol. 74[4]. P. 399–405.
164. Sanacora G., Heimer H., Hartman D. et al. Balancing the Promise and Risks of Ketamine Treatment for Mood Disorders // Neuropsychopharmacology. 2017 Vol. 42[6]. P. 1179–1181.
165. Sanacora G., Kendell S., Levin et al. Preliminary evidence of riluzole efficacy in antidepressant-treated patients with residual depressive symptoms // Biological Psychiatry. 2007. Vol. 61[6]. P. 822–825.
166. Sanacora G., Schatzberg A. Ketamine: Promising Path or False Prophecy in the Development of Novel Therapeutics for Mood Disorders? // Neuropsychopharmacology. Vol. 40. P. 259–267.
167. Sanacora G., Treccani G., Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders // 2012 Jan. Vol. 62[1]. P. 63–77.
168. Sassano-Higgins S., Baron D., Juarez G. et al. A review of ketamine abuse and diversion // Depress 2016 Aug. Vol. 33[8]. P. 718–727.
169. Schoevers R.A., Chaves V., Balukova S.M. et al. Oral ketamine for the treatment of pain and treatment-resistant depression// Br J Psychiatry. 2016 Feb. Vol. 208[2]. P. 108–113.

170. Serafini G., Howland R.H., Rovedi et al. The role of ketamine in treatment-resistant depression: a systematic review // Curr Neuropharmacol. 2014 Sep. Vol. 12[5]. P. 444–461.
171. Shahani R., Streutker C., Dickson B., Stewart R.J. Ketamine-associated ulcerative cystitis: A new clinical entity // 2007. Vol. 69[5]. P. 810–812.
172. Shiroma R., Johns B., Kuskowski M. et al. Augmentation of response and remission to serial intravenous subanesthetic ketamine in treatment resistant depression // J Affect Disord. 2014 Feb. Vol. 155. P. 123–129.
173. Short B., Fong J., Galvez et al. Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review // Lancet Psychiatry. 2018 Jan. Vol. 5[1]. P. 65–78.
174. Singh I., Morgan C., Curran et al. Ketamine treatment for depression: opportunities for clinical innovation and ethical foresight // Lancet Psychiatry. 2017 May. Vol. 4[5]. P. 419–426.
175. Singh J.B., Fedgchin M., Daly E.J. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-frequency study of intravenous кetamine in patients with treatment-resistant depression // Am J Psychiatry. 2016 Aug 1. 173[8]. P. 816–826.
176. Skolnick Modulation of glutamate receptors: strategies for the development of novel antidepressants // Amino Acids. 2002. Vol. 23. P. 153–159.
177. Skolnick , Popik P., Trullas R. Glutamate-based antidepressants: 20 years on // Trends in Pharmacological Science. 2009. Vol. 30. P. 563–569.
178. Slikker , Zou X., Hotchkiss C. et al. Ketamine-induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey // Toxicological Sciences. 2007. Vol. 98[1]. P. 145–158.
179. Sos , Klirova M., Novak T. et al. Relationship of ketamine’s antidepressant and psychotomimetic effects in unipolar depression // Neuro Endocrinol Lett. 2013. Vol. 34[4]. P. 287–293.
180. Strasburger S.E., Bhimani M., Kaabe J.H. et al. What is the mechanism of ketamine’s rapid-onset antidepressant effect? A concise overview of the surprisingly large number of possibi- lities // J Clin Pharm Ther. 2017 Apr. Vol. 42[2]. P. 147–154.
181. Strayer R.J., Nelson L.S. Adverse events associated with ketamine for procedural sedation in adults // The American Journal of Emergency Medicine. Vol. 26[9]. P. 985–1028.
182. Sun L., Li Q., Zhang , Liu D. et al. Chronic ketamine exposure induces permanent impairment of brain functions in adolescent cynomolgus monkeys // Addiction Biology. 2014. Vol. 19[2]. P. 185–194.

183. Szymkowicz M., Finnegan N., Dale R.M. Failed response to repeat intravenous ketamine infusions in geriatric patients with major depressive disorder // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2014. Vol. 34[2]. P. 285–286.
184. Tolliver B.K., Anton F. Assessment and treatment of mood disorders in the context of substance abuse // Dialogues Clin Neurosci. 2015 Jun. Vol. 17[2]. P. 181–190.
185. Trevithick L., McAllister-Williams R.H. Blamire A. et al. Study protocol for the randomised controlled trial: Ketamine augmentation of ECT to improve outcomes in depression [Ketamine-ECT study] // BMC Psychiatry. 2015 Oct 21. 15. P. 257
186. Valentine , Mason G., Gomez R. et al. The antidepressant effect of ketamine is not associated with changes in occipital amino acid neurotransmitter content as measured by [[1]H]-MRS // Psychiatry Research Neuroimaging. 2011. Vol. 191. P. 122–127.
187. Vande Voort L., Morgan R.J., Kung S. et al. Continuation phase intravenous ketamine in adults with treatment-resistant depression // J Affect Disord. 2016 Dec. Vol. 206. P. 300–304.
188. Wilkinson T., Ballard E.D., Bloch M.H. et al. The Effect of a Single Dose of Intravenous Ketamine on Suicidal Ideation: A Systematic Review and Individual Participant Data Meta-Analy- sis // Am J Psychiatry. 2018 Feb 1. Vol. 175[2]. P. 150–158.
189. Wilkinson T., Wright D., Fasula M.K. et al. Cognitive Behavior Therapy May Sustain Antidepressant Effects of Intravenous Ketamine in Treatment-Resistant Depression // Psychother Psychosom. 2017. Vol. 86[3]. P. 162–167.
190. Wink L.K., O’Melia A.M., Shaffer R.C. et al. Intranasal ketamine treatment in an adult with autism spectrum disorder // J Clin Psychiatry. 2014 Aug. 75[8]. P. 835–836.
191. Winstock R., Mitcheson L., Gillatt D. A., Cottrell A.
192. The prevalence and natural history of urinary symptoms among recreational ketamine users // BJU International. 2012. Vol. 110. P. 1762–1766.
193. Witkin J.M., Marek G.J., Johnson B.G., Schoepp D.D. Metabotropic glutamate receptors in the control of mood disor- ders // CNS Neurol Disord Drug 2007 Apr. Vol. 6[2]. P. 87–100.
194. Wolfson Ketamine: Consciousness and Transformation. Multidisciplinary //In The Ketamine Papers: Science, Therapy and Transformation. /Ed. by P. Wolfson and G. Hartelius, 2016 MAPS, 390 p.
195. Wu , Wang Q., Huang Z. et al., Clinical staging of ketamine-associated urinary dysfunction: A strategy for assessment and treatment // World Journal of Urology. 2016. Vol. 34. P. 1329– 1336.
196. Xu J., Lei H. Ketamine-an update on its clinical uses and abuses // CNS Neurosci Ther. 2014 Dec. 20[12]. P. 1015–1020.
197. Yensen From mysteries to paradigms: Humanity’s journey from sacred plants to psychedelic drugs // ReVision. 1985. Vol. 10[4]. P. 31–50.

197. Zanos Moaddel R., Morris P.J. et al. NMDAR inhibition- independent antidepressant actions of ketamine metabolites // Nature. 2016. Vol. 533. P. 481–486.
198. Zarate C., Singh J., Carlson et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression // Archives of General Psychiatry. 2006. Vol. 63. P. 856–864.
199. Zarate C.A., Brutsche N.E., Ibrahim L. et al. Replication of ketamine’s antidepressants efficacy in bipolar depression: A randomized controlled add-on trial // Biological Psychiatry. Vol. 71. P. 939–946.
200. Zarate C.A., Mathews D., Ibrahim L. et al. A randomized trial of a low-trapping non-selective N-methyl-D-aspartate channel blocker in major depression // Biological 2013. Vol. 74[4]. P. 257–264.
201. Zarate A. Jr., Du J., Quiroz J. et al. Regulation of cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of mood disorders: role of the glutamatergic system // Ann N Y Acad Sci. 2003 Nov. Vol. 1003. P. 273–291.
202. Zhang M., Rosenheck R., Lin X. et al. A randomized clinical trial of adjunctive ketamine anesthesia in electro-convulsive therapy for depression // J Affect 2018 Feb. Vol. 227. P. 372–378.
203. Zhang W., Harris K.M., Ho R.C. Is off-label repeat prescription of ketamine as a rapid antidepressant safe? Controversies, ethical concerns and legal implications // BMC Med Ethics. 2016 Jan 14. Vol. 17. P. 4.
204. Zhang W., Hong Y.X., Husain S.F. et al. Analysis of print news media framing of ketamine treatment in the United States and Canada from 2000 to 2015 // PLoS ONE. 2017. Vol. 12[3]. P. e0173202.
205. Zhou , Wang N., Yang C. et al. Ketamine-induced antidepressant effects are associated with AMPA receptors-mediated upregulation of mTOR and BDNF in rat hippocampus and prefrontal cortex // Eur Psychiatry. 2014 Sep. Vol. 29[7]. P. 419-423.
206. Zhu , Ding Z., Zhang Y. et al. Risks Associated with Misuse of Ketamine as a Rapid-Acting Antidepressant // Neurosci Bull. 2016 Dec. Vol. 32[6]. P. 557–564.
207. Zigman D., Blier Urgent ketamine infusion rapidly eliminated suicidal ideation for a patient with major depressive disorder: A case report // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2013. Vol. 33[2]. P. 270–272.
208. Zorumski F., Izumi Y., Mennerick S. Ketamine: NMDA Receptors and Beyond // J Neurosci. 2016 Nov 2. Vol. 36[44]. P. 11158–11164.

Джерело

Київський центр Експіо – перший та єдиний лікувальний заклад, який проводить кетамінову терапію в Україні.

Поступила 11.05.18.