Кетамін у терапії депресій (огляд сучасних даних)

М. Л. Зобін

Неврологічний журнал, 2018, Вип. Л, в.п. 2 — С. 41-54, УДК: 616.895.4:615

Реферат У літературному огляді представлені різні аспекти клінічного застосування кетаміну для терапії депресій, включаючи механізми його фармакологічного та психоделічного впливу, часто використовувані протоколи та характеристики переносимості. Метою огляду є розширення доказової бази для прийняття обґрунтованих клінічних рішень та покращення результатів лікування депресивних розладів.

Ключові слова: кетамін, депресії, ефективність терапії.

Антидепресивні властивості анестетика кетаміну відомі з 70-х років минулого століття [54, 92]. Однак страхи та упередження щодо психоделічних ефектів галюциногенів тривалий час залишалися перешкодою для терапевтичного використання цієї групи психоактивних речовин [18]. З початку XXI століття після зняття заборони на дослідження психофармакологічних властивостей кетаміну відзначається значне зростання кількості публікацій, присвячених використанню препарату для терапії депресивних розладів [20, 125, 151, 170, 198]. У той же час численні дослідження в цій галузі досі не дають чітких та обґрунтованих рекомендацій, які відповідають практичним запитам клінічної практики.

Систематичний огляд результатів досліджень ефективності кетаміну в терапії депресій утруднений як обмеженою кількістю наявних даних, а й рівнем їх достовірності [126]. Тим часом надійність висновків такого дослідження залежить від обсягу доказів, придатних для аналізу.

Для складання даного огляду, присвяченого клінічному застосуванню кетаміну в терапії депресій, були використані матеріали, опубліковані переважно на PubMed.gov та cochranelibrary.com до квітня 2018 року, а також колективні збірки статей авторів, які мають багаторічний досвід психоделічної терапії. . Оскільки представлений матеріал є не мета-аналізом, а літературним оглядом, крім результатів рандомізованих контрольованих досліджень, у ньому використовувалися дані відкритих випробувань, а також публікації, присвячені серії випадків та кілька звітів про окремі спостереження. Бібліографія, зібрана майже повністю з іноземних публікацій відбиває відсутність російських досліджень з вивчення антидепресивних якостей кетамина1.

Можливості традиційних антидепресівсантов Поява в середині минулого століття антидепресантів значно розширила можливості лікування депресивних розладів. У спробах терапевтичної протидії порушенням афективної сфери було синтезовано значну кількість лікарських засобів основним механізмом дії яких було підвищення концентрації моноамінів (головним чином серотоніну та норадреналіну) у синаптичній щілині [114].

Можливості сучасних антидепресантів досить добре вивчені. Навіть при позитивному відгукі на терапію, поліпшення настає зазвичай через 2-3 тижні регулярного прийому препаратів [60]. Такі відстрочені ефекти помітно погіршують прихильність до лікування. При цьому протягом першого тижня терапії можливе підвищення суїцидальних ризиків через пожвавлення поведінкової активності через нерівномірну редукцію окремих компонентів депресивного синдрому, особливо у разі змішаних станів [21, 83].

Оскільки молекулярний лікарський вплив антидепресантів відбувається негайно, механізм значного запізнення очікуваного ефекту залишається не повною мірою виявленим. Зазвичай ця затримка пояснюється часом необхідним для формування стійких нейроадаптаційних зрушень у міжклітинних сигнальних каскадах, що виникають після багаторазового інгібування зворотного захоплення моноамінів та підвищення їхньої синаптичної доступності [122, 201].

Результативність використання антидепресантів при великому депресивному розладі у дорослих загалом має досить помірну [29]. При цьому в багатьох випадках терапія антидепресантами виявляється зовсім неефективною. За даними STAR*D2, лише у 1/3 пацієнтів вдалося отримати ремісію після 12 тижнів лікування антидепресантом першої лінії; 1/3 не досягала ремісії, навіть після чотирьох послідовних спроб різнорівневого лікування [56]. Як причини недостатньої ефективності антидепресантів наводяться різні гіпотези, зокрема передбачається, що фармакодинамічні характеристики препаратів, що використовуються, не конгруентні нейрохімічним механізмам спостережуваної депресії або проблема в тому, що досягнення «антидепресивного порога» блокується наростаючими побічними ефектами [161].

Рефрактерність депресій до впливу антидепресантів часто розглядається як доказ обмеженої цінності моноамінергічної теорії, що лежить в основі механізму дії переважної більшості препаратів цієї групи. При цьому як конкуруюча пропонується теорія глутаматергічної патофізіології депресивного розладу, сфокусована на характеристиках активності NMDA та AMPA рецепції [63, 90, 117, 137, 167, 192, 201]3. Висловлювалося також припущення, що існують різні підтипи депресій, зумовлені порушеннями переважно моноамінергічної або глутаматергічної медіації [70, 176,177].

Кетамін як антидепресант.

Результатом зсуву парадигматичних уявлень щодо моноамінового походження депресії став активний пошук препаратів, здатних призводити до змін у системі глутаматергічної активації [47, 65, 66, 147, 149, 165, 167, 176]. Цілеспрямовані дослідження показали, що одним із найбільш перспективних фармакологічних агентів у цій галузі є кетамін [2, 93, 111, 119, 198].

За фізико-хімічними властивостями кетамін являє собою рацемічну суміш енантіомерів R-кетаміну і S-кетаміну, при цьому другий має більший анестезуючий ефект ніж R-кетамін і швидше елімінується. Дані щодо співвідношення їх дисоціативних характеристик мають суперечливий характер, прямих порівнянь між S-кетаміном і R-кетаміном або рацемічним кетаміном у клінічних умовах не проводилося, тому неможливо зробити обґрунтований вибір на користь одного з енантіомерів або рацемату для терапії депресії [14 ].

Фармакологічні механізми дії.

Кетамін безпосередньо забезпечує зміну пропускної здатності глутаматергічних рецепторів у той час як моноамінергічні антидепресанти діють у цьому відношенні значно менш активно та опосередковано, що також може бути причиною відстроченості їхнього терапевтичного ефекту [159].

Зберігаються уявлення про те, що різна тривалість терапевтичних ефектів кетаміну обумовлена ​​нерівномірним збереженням активності метаболітів NMDA-рецепторів через індивідуальні генетичні та ситуаційні відмінності у швидкості їх інактивації, як це буває при інших видах психофармакологічного лікування [79].

Відомо, що пероральний спосіб введення кетаміну порівняно з парентеральним супроводжується більш високим співвідношенням норкетаміну та кетаміну внаслідок пресистемного метаболізму. Дослідження останніх років пов'язують швидкі антидепресивні ефекти кетаміну з його метаболітом гідроксиноркетаміном, який активує один із типів глутаматного рецептора АМРА та характеризується більш тривалим періодом напіввиведення, ніж сам кетамін [7, 205]. У той же час P. Sos з колегами не виявили кореляції між рівнями норкетаміну/кетаміну в плазмі з і очікуваними антидепресивними ефектами терапії [181].

Преклінічні та клінічні дослідження показують, що ефекти кетаміну опосередковуються надлишком глутамату, що призводить до каскаду подій, пов'язаних із синаптогенезом, що веде до послаблення проявів дистресу [3, 89, 106, 130]. Зокрема встановлено, що кетамін швидко збільшує кількість синаптичних утворень у префронтальному кортексі, тимчасово знижуючи їх дефіцит, спричинений хронічним стресом [46]. Можливо, цим можна пояснити так званий «кумулятивний терапевтичний ефект», що веде до відносно стійких трансформацій протягом декількох сеансів за короткий період (наприклад, за два тижні). Таким чином, фізичне ремоделювання мозку за допомогою дендритних перетворень оптимізує церебральну нейродинаміку, забезпечуючи позитивні зрушення психічної діяльності при афективних та поведінкових розладах [6, 73, 145]. У той самий час швидкість дії кетаміну свідчить про те, що основні симптоми депресії можуть нівелюватися без істотної структурної перебудови нейрональних ланцюгів [88, 129].

На молекулярному рівні кетамін можна розглядати як своєрідний пластифікатор ефектів глутаматних рецепторів, що беруть участь у емоційному навчанні [138]. При цьому, не змінюючи церебрального метаболізму в цілому, кетамін впливає на активність молекулярних процесів в окремих ділянках мозку [146], зокрема активує метаболізм глюкози [100, 101, 146].

Разом з тим глутаматергічні механізми антидепресивної дії кетаміну все ще ставляться під сумнів, оскільки багато інших антагоністи NMDA не мають тимолептичного впливу [81, 124] або виявляють ефективність лише в частині випадків [65, 85, 140, 200]. Можливо це пояснюється тим, що терапевтичні ефекти кетаміну пов'язані не так з інгібуванням NMDA рецепторів як з ранньою активацією АМРА рецепторів його метаболітом гідроксиноркетаміном [9, 118, 197].

Психоделічні компоненти впливу.

Несприйнятливість значної частини хворих до рутинної фармакотерапії стала підставою для припущення про те, що орієнтація виключно на хіміко-біологічний вплив не відповідає природі та клінічному розмаїттю депресивного розладу. При цьому терапевтичні властивості кетаміну стали пов'язувати переважно з його психоделічними ефектами [44, 116]. Сама можливість терапевтичного впливу психічної дисоціації видається тим більш ймовірною, що психоделічні ефекти супроводжуються зрушеннями церебрального метаболізму [101, 146].

Зазначена дисоціація відображає унікальний механізм дії кетаміну, який відсутній у звичайних антидепресантів. При цьому природним видається питання про те, яким є механізм взаємозв'язку між дисоціативними та антидепресивними ефектами? Змінене сприйняття власної автентичності під впливом кетаміну може супроводжуватись якісно новим самосприйняттям після прояснення свідомості. Можливо, цим пояснюється те, що антагоністи NDMA позбавлені психоактивних ефектів не виявляють антидепресивної дії. Так, наприклад, в огляді T. McCloud та співавторів не зазначено антидепресивних властивостей мемантину та цитидину – антагоністів NMDA-рецепторів нерозсувних дисоціативних ефектів [126]. При цьому важливо уникати ототожнення духовно-тематичних трансперсональних переживань, що виникають під дисоціативним впливом кетаміну та психотоміметичних ефектів, позбавлених духовного змісту [123]. На неправомірність подібного лінгвістичного редукціонізму вказує, зокрема, J. ​​Becker [19].

Досвід клінічного застосування показує можливість деякого підвищення толерантності при повторних введеннях кетаміну щодо диссоціативних ефектів, до антидепресивних ефектів наростання толерантності не зазначено [105].

Передбачається, що вираженість інтрапсихіч- ного впливу психоделічної дисоціації при курсовому лікуванні забезпечує відносну стійкість результату за допомогою нових нейропластичних характеристик церебральних процесів [144]. Подібні трансформації, мабуть, дозволяють змінювати глибинну концептуалізацію переживань. Те, що раніше в особистісному контексті сприймалося «внутрішнім пеклом», перетворюється на інші змісти. Новий досвід послаблює патогенні психічні конструкти і вони втрачають свою актуальність як неминучі та невід'ємні компоненти самосприйняття. Натомість вони можуть відчуватися як непостійні і менш значущі [193]. Це здається цілком ймовірним, навіть при тому, що афективні зрушення мають хімічно опосередковані механізми формування, оскільки нейробіологічні процеси не знижують значущість психогенних та особистісних аспектів виникнення депресії.

В індивідуальному досвіді кетамін стає дверима в область іншого світосприйняття та буття загалом. В одних випадках трансформаційна здатність кетаміну концептуалізується в рамках довгострокового та керованого психодуховного процесу одужання, в інших – застосування кетаміну у повторних сеансах розглядається як результат безпосереднього фармакологічного впливу без додаткового медитативного психологічного компонента [120]. При цьому супутня психотерапевтична підтримка покращує результати лікування та сприяє їх стабілізації за будь-якої концепції кетамінового впливу [189].

Клінічні аспекти застосування.

На першому етапі антидепресивні ефекти кетаміну пов'язувалися з залишковим постпсиходелічним свіченням («психоделічний післясвіт»), яке описувалося як відчуття внутрішнього добробуту, додаткової впевненості в собі, умиротворення та глибинного просвітлення [91, 92, 196]. Саме «наслідування» зберігалося зазвичай кілька днів (іноді кілька тижнів) і приписувалося нейрохіміче- ським характеристикам препарату4. Уявлення стали змінюватися після появи робіт, що вказують на ефективність субанестетичних доз кетаміну, здатних викликати глибинні особистісні та транс- персональні переживання [20, 96, 97]. Радикальне та різнобічне переосмислення відбулося вже в цьому столітті після прицільних досліджень можливостей кетаміну в терапії фармакорезистентних депресій [1, 40, 135, 187, 198, 199].

Загалом клінічні дані для різних способів введення вказують на те, що 70% відповідей та 30–40% ремісій досяжні для пацієнтів, які не відповідали на цілу низку сучасних методів лікування, включаючи психотерапію, а в деяких випадках і ЕСТ [2, 70, 198]. Було встановлено, що пацієнти з тяжкою терапевтично стійкою депресією приблизно у 70% виявляють позитивний відгук після одноразової інфузії кетаміну. Однак цей ефект обмежений у часі і через два тижні симптоматика рецидивує також приблизно в 70% випадків [94].

У той же час польські автори не виявили переваг кетамінової монотерапії перед мультитомодальною терапією депресій, припускаючи, однак, що на результат могли вплинути високий ступінь соматизації розладів та гетерогенність досліджуваної групи загалом [59].

Унікальність основних властивостей кетаміну визначається його механізмом дії – функціональною дисоціацією стійких зв'язків таламо-кортикальних та лімбічних структур мозку. Саме цією обставиною пояснюється відсутність послідовного дозозалежного ефекту препарату. Диссоціативні ефекти, що передують глибокій специфічній седації, виявляються у досить вузькій перехідній зоні, приблизно 1–1,5 мг/кг в/м або 0,5–0,75 мг/кг в/в [12, 95] . У межах цих доз стан може супроводжуватися сенсорною ізоляцією, коли пацієнт не реагує на звернення та болючі подразники. Нижчі дози препарату характеризуються переважанням поверхневих анестетичних та анксіолітичних ефектів [82].

При повторному введенні кетаміну спостерігається деяке зниження інтенсивності дисоціативних переживань без помітного їх прогресуючого зниження в ході наступних інфузій [175]. При цьому збільшення дози на 50% [0,75 мг/кг проти 0,5 мг/кг] не призводить до помітного збільшення дисоціативних ефектів [35]. Однак в іншому дослідженні було відмічено дозозалежне збільшення дисоціативних симптомів при послідовному [протягом 2–5 хвилин] внутрішньовенному введенні 0,1–0,2–0,3–0,4 мг/кг кетаміну [99].

Незважаючи на те, що дозозалежний ефект кетаміну в психоделічному діапазоні не має лінійних кореляцій з масою тіла, терапевтичні дози препарату розраховуються на кілограм ваги, оскільки маса тіла все ж має значення. Крім фармакокінетичних характеристик, пов'язаних з діючою концентрацією лікарської речовини, дисоціативні ефекти часто є результатом попереднього досвіду і можуть не збігатися у різних пацієнтів з однаковою дозою препарату на кілограм ваги. Іншими словами найважливішою складовою вираженості психоделічних ефектів є фармакодинамічні характеристики кетаміну. Це притаманно багатьох психоактивних речовин. До того ж на особливості психоделічних переживань та кінцевий антидепресивний ефект впливають додаткові умови, які називають установкою та оточенням («набір і налаштування»), тобто психологічна готовність до позитивних відчуттів і умови проведення сеансу [84]. Наприклад, процедури, що проводяться в несприятливих умовах [великі приміщення з сторонніми людьми або вплив інших відволікаючих факторів] характеризувалися найменш задовільними результатами [39].

Цінною властивістю кетаміну є його здатність благотворно впливати на суїцидальну спрямованість мислення та редукувати суїцидальну активність загалом [13, 17, 41, 113, 207]. При цьому немає єдиної думки щодо того, чи ці ефекти є результатом прицільного впливу на суїцидальні когніції або відображають загальне зниження інтенсивності депресивних переживань [75, 103, 136, 155, 188].

Крім того, вдалося показати, що антиангедонічні ефекти виявляються незалежно від послаблення депресивних симптомів [100], тобто кетамін має власний антиангедонічним потенціалом окремо від властивостей антидепресанту [101].

Известно, что антидепрессивные эффекты кета- мина хоть и проявляются очень быстро (часто уже после первой процедуры) при однократном введении сохраняются непродолжительное время, обычно сутки-двое, реже несколько дней [126]. Повторні введення, як правило, збільшують тривалість антидепресивної дії, кумулюючи терапевтичний ефект без відповідної кумуляції самого препарату в організмі [35, 163, 172, 175, 187]. Однак саме повторне використання кетаміну є деяким авторам найбільш проблемним, оскільки зловживання психоактивними речовинами часто супроводжує депресивні розлади [141, 203].

У протоколах клінічних випробувань ефективності кетаміну для терапії депресій супутнє зловживання алкоголем або наркотиками, як правило, стосується критеріїв виключення. При цьому як обґрунтування зазвичай висловлюються побоювання, пов'язані з ризиком виникнення пристрасті до препарату [22, 23, 107, 168, 195]. Крім того, що зумовленість подібного сценарію спростовується даними спеціальних досліджень [96], виключення таких пацієнтів із дослідницьких програм знижує їх цінність для реальної клінічної практики, оскільки депресивні та адиктивні розлади характеризуються високим рівнем коморбідності [5, 152, 184].

Більш того, наявність алкоголізму серед членів сім'ї депресивного пацієнта виявилася позитивним предиктором терапевтичних ефектів кетаміну [153]. Ці спостереження знайшли підтвердження та інших дослідженнях [41, 115, 143].

Наявність тривожного компонента депресії також передбачає додаткову користь від призначення кетаміну, оскільки такі пацієнти часто виявляють більш тривалі періоди ослаблення симптоматики [74, 76]. Це не дивно, оскільки самі тривожні розлади, такі як ПТСР та ДКР, демонструють гарний відгук на кетамін [50, 160].

Показання до призначення кетаміну також можуть поширюватись і на психотичні депресії. Зокрема, da Frota Ribiero зі співавторами наводить два випадки клінічного поліпшення при депресивно-бредовому та шизоафективному розладах, рефрактерних до звичайного фармакологічного впливу [36]. Крім того, за деякими даними, кетамін проявляє активність щодо поведінкових компульсій у сфері харчової поведінки [128], а також щодо розладів аутистичного спектру [190]. Терапевтичні можливості кетаміну поряд з іншими глутаматергічними агентами розглядаються також при когнітивних розладах, включаючи хворобу Альцгеймера [110].

Ще одним прикладом успішного застосування кетаміну, на додаток до його аналгетичних властивостей, в умовах паліативної допомоги пацієнтам, які перебувають у термінальній стадії онкологічного захворювання, є заспокійливий вплив на тяжкі переживання, пов'язані з смертю, що наближається [72, 76, 77, 1 .

Важливою для подальшого вивчення є також можливість акселерації терапевтичних ефектів при призначенні традиційних антидепресантів після разового введення кетаміну [68].

Неясним залишається питання оптимальної тривалості впливу препарату у процесі самої терапії. Незважаючи на те, що звичайна тривалість сеансу внутрішньовенного введення становить не більше 40 хвилин, у ряді випадків робилися спроби пролонгувати сеанс від кількох годин [128] до кількох днів [32]. За даними двомісячного катамнезу, порівняльна ефективність пролонгованого (96 годин) внутрішньовенного введення кетаміну не виявила переваг перед 40-хвилинним терапевтичним сеансом [104].

Окремі спостереження свідчать про можливість стійких ефектів після одноразового введення [16, 55]. За сукупними даними, приблизно у третини пацієнтів з депресивними розладами одноразова інфузія субанестетичної дози кетаміну підтримує редукцію симптоматики не більше 24 годин, тоді як дві третини піддослідних зберігають ремісію від двох днів до двох тижнів [150, 198.

Тривалість терапевтичного впливу кетаміну, після проведеного сеансу, суттєво варіює не тільки від одного пацієнта до іншого, а й за наступних курсів лікування в одного й того ж пацієнта. У той час як в одному випадку терапевтичний ефект зберігається один-два дні, іншого разу редукція симптомів спостерігається протягом одного-двох тижнів і навіть місяця [15, 87].

Окремі дослідження показують, що тривалість антидепресивного ефекту одноразових інфузій кетаміну значною мірою визначається первинним діагнозом – близько доби при великому депресивному розладі та до 7 днів при депресіях у рамках біполярного розладу [34]. За іншими даними стійкість терапевтичних результатів обумовлена ​​не так формальною нозологічною приналежністю розладу, як клінічними характеристиками стану [150].

Кетамін найчастіше використовується в дозі 0,5 мг/кг, але деякі пацієнти реагують на дози, що не перевищують 0,1 мг/кг, тоді як для інших може знадобитися до 0,75 мг/кг. Дозу препарату зазвичай вводять протягом 30-40 хвилин, проте достатня безпека та ефективність були продемонстровані на сесіях різної тривалості від 20 до 100 хвилин. Пацієнти беруть участь в одноразовій сесії або проходять курс лікування, який для підтримки стійких результатів може розтягуватися на кілька тижнів і навіть років. При такому підході оптимальна частота індивідуалізується таким чином, щоб кетамін вводився напередодні згасання ефекту попередньої сесії [193].

Навіть у випадках безперечного ефекту терапії залишається незрозумілим, яка оптимальна доза, частота, тривалість та кількість інфузій, а також яким чином протокол може бути індивідуалізований. Необхідно визнати, що доза, що найчастіше використовується, 0,5 мг/кг для внутрішньовенного введення є досить довільною, оскільки ефективними часто виявляються і більш низькі дози. Також залишаються невстановленими мінімальна ефективна доза та наявність зв'язку частота та вираженість побічних ефектів від дози. Крім того, не слід забувати, що частина пацієнтів зовсім не реагує на кетамінову терапію [183], а в інших випадках вказується на можливість розвитку толерантності [23]. З іншого боку, відмічені випадки клінічно вираженого поліпшення після повторного лікування, коли початковий курс був неефективним [64].

Незважаючи на те, що у частини пацієнтів редукція симптомів депресії зберігається досить довго, для покращення результатів рекомендується проводити курс кетамінової терапії, зазвичай із 6 сесій протягом 2-3 тижнів [35, 175]. Повторні інфузії кетаміну показали, що існує кумулятивний ефект дози подібний до ЕСТ, коли для отримання максимального ефекту та досягнення повноцінної ремісії необхідне проведення серії впливів [135, 175]. Таким чином, багаторазові терапевтичні сесії демонструють помітне збільшення тривалості антидепресивного ефекту кетаміну, у тому числі при фармакорезистентних станах [1, 12, 39, 158].

Для оцінки тривалості наступної ремісії терапію часто починають із внутрішньовенного введення. Якщо пацієнт демонструє, наприклад, тиждень стабільної ремісії, рекомендується підтримуюче лікування з повторним внутрішньом'язовим введенням малих доз препарату (0,5 мг/кг) раз на два тижні [86].

Дискусійним залишається питання про необхідність присутності анестезіолога при внутрішньовенному введенні субанестетичних доз кетаміну. На думку Rasmussen із колегами введення 50 мг препарату протягом 100 хвилин (30 мг/год) дозволяє проводити процедуру без участі анестезіолога [158]. Особливо якщо психіатр має додаткову підготовку в галузі надання невідкладної допомоги (Basic Life Support Training) та можливість виклику реанімаційної бригади [209].

Альтернативним способом подолання фармакорезистентних депресій, як відомо, є ЕСТ, яка має свої обмеження та протипоказання. При цьому пацієнти, які не отримали очікуваного ефекту від ЕСТ, можуть позитивно реагувати на кетамінову терапію [71]. Загалом кетамін виявився ефективнішим засобом при лікуванні більшого депресивного розладу, ніж ЕСТ, як за виразом так і за швидкістю настання антидепресивного ефекту [57]. Одночасно використання кетаміну як анестезії при ЕСТ у низці досліджень покращувало результати лікування [52, 185]. Хоча в інших дослідженнях переваг ЕСТ у присутності кетаміну підтвердити не вдалося [4, 11, 202].

Щоб каталізатор трансформаційних психічних змін мав широке клінічне застосування, необхідно враховувати його економічну ефективність. Тобто кетамінова терапія повинна перебувати в межах фінансової доступності тих, хто потребує цього лікування. Також мають значення та тимчасові витрати, пов'язані з роботою медперсоналу. Наприклад, застосування МДМА та псилоцибіну вимагають від чотирьох до восьми годин спеціалізованої допомоги. У цьому сенсі кетамін є недорогим і зручним для застосування препаратом, а розширення терапевтичної практики (у тому числі в домашніх умовах без участі медичних працівників) передбачає зменшення витрат [69, 95].

Побічні ефекти кетамінової терапії.

Виникаючі після кетамінової анестезії (у хірургії) реакції збудження з дезорієнтуванням і окремими перцептивними порушеннями, утрудненнями в осмисленні навколишнього оточення, нестійкістю уваги, неясністю сприйняття, непослідовністю висловлювань, емоційною лабільністю. делірієм пробудження» або «постнаркозним делірієм» [61]. Ці стани проходять самостійно протягом 10-15 хвилин, більш нейтральна їх назва – «феномени пробудження» [42].

Фіксовані психометричними інструментами, непсихотичні дисоціативні ефекти кетаміну повністю редукуються після терапевтичного сеансу протягом 1,5–4 годин і, за умови правильної психологічної підготовки пацієнта, рідко залишають тяжкий слід у свідомості [162].

Найчастішими побічними проявами внутрішньовенного введення кетаміну є транзиторні тахікардія та артеріальна гіпертензія, рідше нудота та блювання [173]. Деякі автори не розглядають супутні гемодинамічні зрушення як побічні (вважаючи їх очікуваною фізіологічною реакцією), але для їх пом'якшення (зокрема артеріальної гіпертензії) рекомендують використовувати клонідин, який виявляється ефективним навіть при тривалому застосуванні значних доз 1 ]. Ризики виникнення нудоти та блювання можуть бути зведені до мінімуму шляхом утримання від прийому їжі за чотири-шість годин до сеансу або попереднім прийомом ондансетрону [48]. Ці побічні ефекти зазвичай добре переносяться і рідко призводять до припинення лікування [12].

Дизуричних проявів (т.зв. симптомів нижнього відділу сечовивідних шляхів), які часто відзначаються в осіб систематично зловживають кетаміном [141, 171, 191, 196], навіть при курсовому лікуванні більшістю дослідників не спостерігалося [1, 158, 175].

Безпека кетамінової терапії.

За багаторічну історію застосування кетаміну в анестезіології опубліковано понад 10 тисяч досліджень, що підтверджують його ефективність та безпеку у широкому діапазоні доз у пацієнтів різного віку [10, 37, 82]. Навіть у хірургічній практиці, коли дози в 10 разів перевищують використовувані для лікування депресії, кетамін залишається безпечним препаратом. В огляді понад 70 000 звітів з кетамінової анестезії повідомляється лише про один смертельний випадок у пацієнта з серйозними соматичними проблемами [181].

Разом з тим передбачається, що короткострокове застосування кетаміну за своїми наслідками може значно відрізнятися від його тривалого та багаторазового використання, а з огляду на короткочасні антидепресивні ефекти препарату, необхідність його використання на регулярній основі виглядає цілком імовірною. У зв'язку з цим часто наводиться аналогія з епізодичним вживанням алкоголю та хронічною алкоголізацією. Подібно до кетаміну алкоголь є антагоністом NMDA рецепторів, нейропластична роль яких у когнітивних [у тому числі мнестичних] процесах є доведеною [51].

Попередні дані свідчать, що довгострокове вживання кетаміну, принаймні у частини споживачів, може викликати нейродегенеративні зміни в мозку. Лабораторні дослідження, проведені на приматах, показали, що кетамін при хронічному використанні здатний індукувати як апоптотичну, так і некротичну загибель нейронів [178, 182]. У клінічних дослідженнях з використанням методів нейровізуалізації мікроструктурна основа когнітивних порушень у вигляді поширеної деструкції білої речовини у різних ділянках мозку також підтвердила [49, 108].

Незважаючи на те, що когнітивні порушення, ймовірно, є оборотними, оскільки у колишніх споживачів кетаміну вони не виявляються, спеціальне епідеміологічне дослідження показало, що часте вживання кетаміну корелює з порушеннями пам'яті, зниженням функціональної активності та погіршенням психологічного благополуччя загалом [133].

На цьому фоні зберігається відомий скепсис щодо довгострокових терапевтичних ефектів кетаміну та занепокоєння щодо можливості зловживання препаратом [23, 58, 79, 80, 131, 134]. У спеціальній літературі наводиться перелік численних соціальних проблем, пов'язаних із залежністю від кетаміну [78, 109, 132, 206].

Тому для зниження ризику зловживання окремими авторами пропонується не використовувати кетамін для підтримуючого лікування частіше, ніж раз на два тижні, і не видавати препарат додому для інтраназального або перорального вживання [95].

З іншого боку, досвід багаторічного використання кетаміну при хронічних больових синдромах більш ніж у 200 пацієнтів не виявив симптомів хворобливої ​​пристрасті [77]. Так само внутрішньом'язове введення кетаміну (0,5 мг/кг) у 120 пацієнтів з афективними розладами протягом 8 років (всього більше тисячі ін'єкцій) не виявили жодного випадку подальшої залежності або зловживання [48]. В одному зі спостережень південнокорейських дослідників пацієнтка, яка отримувала кетамін протягом 10 місяців (загалом 36 процедур), стійко зберігала показники 50% зниження тяжкості стану і не виявляла жодних ознак хворобливої ​​пристрасті до препарату [98].

Багаторічний досвід терапевтичного застосування кетаміну не виявив нейрокогнітивних побічних ефектів, які описуються у випадках зловживання препаратом [162]. Безпека багаторазового

використання кетаміну підтверджується та іншими дослідниками [1, 105]. Незважаючи на те, що кетамін, у зв'язку з його психоактивними ефектами, потенційно здатний провокувати зловживання і викликати звикання, подібні випадки відображені лише в поодиноких спостереженнях при самолікуванні [23]. Внутрішньовенне введення найчастіше використовується, проте безпека та ефективність його застосування були встановлені і для інших способів введення, включаючи оральний [62, 169], сублінгвальний [28, 77], трансмукозальний [142], інтраназальний [102, 190], внутрішньом'язовий [27, 48], та підшкірний [32, 55]. Незважаючи на зростаючі докази перспективності альтернативних шляхів введення препарату, фактичні дані, що підтверджують безпеку та ефективність їх використання, на думку деяких дослідників, все ще недостатньо надійні [111].

У той же час велика група англійських експертів, ґрунтуючись на поточних даних, робить висновок, що використання для подолання фармакорезистентних депресій субанестетичних доз кетаміну відповідає етичним нормам, є безпечною та ефективною терапією. Наголошується лише на тому, що в умовах відсутності встановлених протоколів особливу важливість набуває необхідність документування терапевтичних процедур та подальшого спостереження за пацієнтами [174].

Висновок.

Існуюча понад півстоліття моноамінова гіпотеза депресивних розладів передбачає широкий спектр нейрональних змін, які опосередковують клінічні характеристики розладів настрою. Однак, незважаючи на наявність кількох класів лікарських засобів, що впливають на механізм моноамінової передачі, значна кількість пацієнтів не може досягти стійкої редукції симптомів депресії [8, 30].

Широка база експериментальних та клінічних даних свідчить про те, що патофізіологія депресій значною мірою зумовлена ​​порушеннями в системі глутаматергічної передачі з відповідним дендритним ремодулюванням у певних галузях мозку [167]. Тому глутаматергічна нейропластичність може виступати загальним механізмом антидепресивної дії різних лікарських засобів, включаючи кетамін.

У поєднанні з передбачуваною роллю нейротрофічних факторів з'ясування фармакодинамічних механізмів тимолептичної дії кетаміну важливе не тільки для розуміння патологічної фізіології депресії, але й для пошуку нових ефективних засобів терапії [47, 66, 81, 157].

Клінічні переваги кетаміну, що виступає як вступний агент нових підходів до дослідження нейробіології депресії, навіть з урахуванням тимчасового характеру терапевтичного ефекту, визначають інтерес до цього препарату серед клініцистів та дослідників [2, 35, 38, 87, 126, 151, 204] .

Дискусійним залишається взаємозв'язок дисоціативних та антидепресивних ефектів кетаміну. Незважаючи на те, що існування прямих і стійких кореляцій між цими характеристиками все ще потребує доказів [200], самі психоделічні переживання, мабуть, мають певний терапевтичний потенціал [73, 116, 179]. Зокрема, первинним психоделічним терапевтичним ефектом кетаміну, ймовірно, є його здатність переносити новий рівень усвідомлення з одного фіксованого психічного стану до іншого. При цьому радикальний зрушення самосприйняття сам по собі може сприятливо впливати на депресивні переживання [193].

Схоже, деякі речовини з дисоціативною дією мають недооцінені терапевтичні ефекти, здатні забезпечити позитивні трансформаційні зрушення психічного стану. Уніфікація теоретичних уявлень, що подолає конкуруючі гіпотези, є надзвичайно важливою і тим фактом, що фармакологічні ефекти кетаміну можуть викликати потужний зсув глибинного усвідомлення, що поєднує сучасну біологічну психіатрію з юнгіанською та трансперсональною психологією [19]. Консолідованим на даний час є уявлення про багатофакторний антидепресивний вплив кетаміну, хоча сам механізм терапевтичного впливу залишається недостатньо вивченим [25, 166, 180, 186, 208].

Основною проблемою є пролонгування антидепресивних ефектів кетаміну [38, 113]. У цьому критика короткостроковості терапевтичного ефекту одноразової дози не цілком коректною. Обмежені часові рамки впливу кетаміну не відрізняють його від інших видів лікування депресії, включаючи психотерапію та ЕСТ. Пацієнти, які не отримують вигоди після початкової дози, можуть виграти при серійному дозуванні або при більш високих дозах [12]. Для оцінки ефективності терапії у конкретного пацієнта потрібно більше однієї інфузії кетаміну, можливо не менше трьох [39, 158].

Хоча використання кетаміну залишається в психіатрії екстраординарним терапевтичним вибором, співвідношення ризиків і переваг цього підходу визначає зростання інтересу до нього, особливо у випадках, коли не вдається досягти результату рутинними методами [203]. При цьому довгострокове використання кетаміну для лікування депресії потребує додаткових доказів його ефективності, включаючи всебічну критичну оцінку його переносимості.

При плануванні досліджень необхідний ширший перелік критеріїв ефективності, що включає вплив на суїцидальну активність, вплив на пізнавальні процеси, оцінку якості життя, витрати на медичні послуги та відсів у зв'язку з відсутністю результатів [24]. Для підтвердження безпеки довгострокової кетамінової терапії необхідні рандомізовані контрольовані випробування, хоча психотоміметичні ефекти препарату ускладнюють забезпечення вимог щодо засліплення.

Одночасно важливо вирішити, якою мірою використання кетаміну необхідно контролювати і в якому вигляді він може використовуватися психіатрами для лікування фармакорезистентних депресій [164]. В останньому випадку кетамінова психоделічна терапія виглядає більш привабливою, ніж застосована в подібних обставинах ЕСТ.

Таким чином, незважаючи на численні дослідження, що підтверджують ефективність та безпеку застосування кетаміну для терапії депресивних розладів, у тому числі резистентних до лікування антидепресантами [33, 43, 53, 94, 139] нагальною визнається необхідність проведення наступних систем 45, 125, 157, 170].

Концептуалізація антидепресивних властивостей кетаміну як клінічно обґрунтовану практику потребує оцінки ефективності альтернативних шляхів введення препарату (внутрішньом'язового, орального, інтраназального) та доказів довгострокової безпеки такого застосування [67, 94]. При цьому часто виникає питання – чи можна використовувати кетамін за умов амбулаторної допомоги? Рандомізовані клінічні випробування, які довели безпеку інтраназального введення, призвели до змін протоколу, пацієнтів почали відпускати через чотири години після прийому лікарських доз [102]. У кількох звітах про випадки використання внутрішньом'язового та інших, альтернативних внутрішньовенному, шляхів введення описується успішне довгострокове амбулаторне лікування [48, 95, 105]. У разі домашнього лікування все ж доводиться враховувати ризик зловживання [15, 23].

Ймовірно, існують складні взаємодії між дозою кетаміну, тривалістю сеансу, способом та частотою його введення. Для визначення факторів, які найкраще сприяли б одужанню, будуть потрібні додаткові дослідження [13]. Поки не буде проведено ретельне порівняння різних протоколів кетамінової терапії, універсальні рекомендації навряд чи можливі.

Що стосується дисоціативних ефектів препарату – вони обмежені в часі, зазвичай добре переносяться і, мабуть, слабшають в інтенсивності при повторних введеннях. Субанестетичні дози, що застосовуються для лікування депресії, можуть супроводжуватись значними гемодинамічними рухами, які не завжди потребують медикаментозної корекції, але завжди потребують готовності до її проведення.

Численні дослідження показали, що, незважаючи на тимчасові психотоміметичні ефекти, застосування кетаміну не спричиняє стійких психотичних зрушень або тривалих афективних порушень [127], а також звикання до препарату, навіть за супутньої залежності від алкоголю або наркотиків [96].

Супутня залежність від ПАР (за винятком зловживання самим кетаміном) не є протипоказанням до проведення психоделічної терапії, проте використання психоделічних технологій у цих пацієнтів повинно мати суворіше обґрунтування. За такого підходу небажані наслідки втручання можуть бути зведені до мінімуму.

Найпоширеніші ускладнення, пов'язані з вживанням кетаміну (нейрокогнітивні та уропатичні), відносяться до випадків зловживання, де доза і частота набагато перевищують використовувані в клінічних протоколах [26, 134, 141, 191, 194]. Однак поширеність цих розладів серед вуличних споживачів потребує належного моніторування під час проведення кетамінової терапії. Вважають, що альтернативні шляхи введення сприятимуть зменшенню побічних ефектів препарату [31, 112]. Загалом побоювання пов'язані з питаннями безпеки застосування кетаміну мають бути скориговані з урахуванням фактичних результатів його використання та нагальної потреби в ефективному лікуванні [48, 111, 163, 173].

Дослідження, проведені на сьогодні, показують, що кетамін здатний надавати швидку антидепресивну дію і в короткостроковій перспективі добре переноситься, хоча оптимальний спосіб його доставки ще належить визначити. Короткострокові ефекти кетаміну відкривають потенційні можливості стимулюючого впливу на терапевтичний результат, ініціюючи прискорену відповідь, яка в подальшому може підтримуватись традиційними антидепресантами [121]. Іншими словами кетамін може використовуватися як тимчасовий захід, надаючи додаткові можливості для пошуку та здійснення альтернативних методів лікування.

Передбачається, що дані наведеного огляду сприятимуть розширенню доказовою базою для прийняття обґрунтованих клінічних рішень, спрямованих на покращення результатів лікування депресії.

1) Вітчизняні дослідження професора Крупицького О.М. з колегами ставляться до галузі наркології, але вони після 1998 року були заморожені (прим. автора).

2) Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) – альтернативне послідовне лікування депресій; багатоцентрове дослідження понад 4000 пацієнтів, у яких перший призначений антидепресант виявився неефективним. Ключовою особливістю дослідження було прагнення до досягнення максимальної відповідності реальній клінічній ситуації (мінімізація критеріїв виключення та комбінована терапія).

3) Терапевтичні ефекти моноамінергічних антидепресантів також можуть бути частково пов'язані з активацією глутамату, зокрема зі збільшенням пропускної здатності AMPA-рецепторів по відношенню до NMDA-рецепторів у значних нейронних ланцюгах [148, 154].

4) В даний час прийнято розділяти роль «посвічення» та пікових психоделічних переживань, як окремих феноменів, що опосередковують антидепресивні ефекти галюциногенів [121].

ЛІТЕРАТУРА

1. aan het Rot M., Collins K.A., Murrough W. et al. Безпека та ефективність багаторазового внутрішньовенного введення кетаміну для лікування резистентної депресії // Біологічна психіатрія. 2010. Вип. 67.
2. 139–145.
3. aan het Rot M., Zarate C., Charney D.S., Mathew S.J. Кетамін для депресії: куди нам податися? // Біологічна психіатрія. том. 72[7]. С. 537–547.

3. Абдалла Г., Адамс Т.Г., Кельменді Б. та ін. Механізм дії кетаміну: шлях до швидкодіючих антидепресантів // Депресія. 2016 Серпень Том. 33[8]. С. 689–697.
4. Абдалла К.Г., Фасула М., Кельменді Б. та ін. Швидкий антидепресивний ефект кетаміну в умовах електросудомної терапії // J ECT 2012, 28 вересня [3]. С. 157–161.
5. Адіда М., Каладжян А., Факра Е. та ін. [Супутні розлади настрою та вживання психоактивних речовин] // Encephale. 40 грудня 2014 р. Доповнення. 3. С. S8–S13.
6. Ahnaou A., Huysmans H., Biermans R. та ін. Кетамін: диференціальна нейрофізіологічна динаміка у функціональних мережах у мозку щурів // Transl Psychiatry. 2017 19 вер. 7[9]. С. e1237.
7. Akinfiresoye, Tizabi Y. Антидепресивні ефекти комбінації AMPA та кетаміну: роль BDNF гіпокампа, синапсину та mTOR // Психофармакологія [Berl]. 2013 Листопад Том. 230[2]. С. 291–298.
8. Аль-Харбі К.С. Стійка до лікування депресія: терапевтичні тенденції, проблеми та майбутні напрямки // Пацієнт віддає перевагу дотриманню. том. 6. С. 369–388.
9. Александрова Л.Р., Філіпс А.Г., Ванг Т. Антидепресивні ефекти кетаміну та роль глутаматних рецепторів AMPA та інших механізмів, окрім антагонізму рецепторів NMDA // J Psychiatry Neurosci. 2017 31 січня. 42[2]. С. 160–175.
10. Alonso-Serra H.M., Wesley Position paper для Комітету зі стандартів і клінічної практики Національної асоціації лікарів швидкої медичної допомоги. Догоспітальне лікування болю // Догоспітальна невідкладна допомога. 2003. Вип. 7[4]. С. 482–488.
11. Anderson I.M., Blamire A., Branton et al. Рандомізоване контрольоване дослідження посилення кетаміном електроконвульсивної терапії для покращення нейропсихологічних і клінічних результатів при депресії [дослідження Ketamine-ECT]. Саутгемптон [Великобританія]: Бібліотека журналів NIHR, 2017 берез.
12. Andrade Ketamine for Depression, 1: Клінічне резюме проблем, пов’язаних з ефективністю, побічними ефектами та механізмом дії // J Clin Psychiatry. 2017[a], квіт. том. 78[4]. С. e415-e419.
13. Andrade C. Ketamine for Depression, 2: Diagnostic and Contextual Indications // J Clin Psychiatry. 2017[b] Том. 78[5]. С. e555–e558.
14. Andrade C. Ketamine for Depression, 3: Does Chirality Matter? // J Clin Psychiatry. 2017 [c] 78 червня [6]. С. e674–e677.
15. Andrade C. Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at what rate, by which Route, for how long, and at which Frequency?// J Clin Psychiatry. 2017[d] Липень Том. 78[7]. С. e852–e857.

16. Атігарі В., Хілі Д. Тривала реакція антидепресантів на кетамін // BMJ Case Reports, 2013.
17. Баллард Е.Д., Лакенбо Д.А., Річардс Е.М. та ін. Оцінка показників суїцидальних думок у клінічних випробуваннях з антидепресантом швидкої дії // J Psychiatr Res. 2015 вер. 68. С. 68–73.
18. Baumeister D., Barnes G., Giaroli G., Tracy D. Класичні галюциногени як антидепресанти? Огляд фармакодинаміки та передбачуваної клінічної ролі // Therapeutic Advances in Psychopharmacology. том. 4[4]. С. 156–169.
19. Беккер щодо трансперсональної природи кетамінотерапії: підхід до роботи. У: Документи про кетамін: наука, терапія та трансформація. [Ред. П. Вольфсоном і
20. Гартеліус] 2016 КАРТИ. С. 323–338.
21. Берман М., Каппіелло А., Ананд А. та ін. Антидепресивні ефекти кетаміну у пацієнтів з депресією // Біол психіатрія. 2000. Вип. 47. С. 351–354.
22. Björkenstam C., Moller J., Ringback G. та ін. Зв’язок між початком прийому селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та самогубством: перехресне дослідження на основі загальнонаціонального реєстру // PLoS ONE. 2013. 8[9]. С. 73973.
23. Бокор Г., Андерсон Д. Кетамін: оновлення щодо його зловживання // J Pharm Pract. 2014 грудень том. 27[6]. С. 582–586.
24. Боннет У. Довгострокові самоін’єкції кетаміну при великому депресивному розладі: фокус на толерантності до антидепресивної реакції кетаміну та розвитку залежності від кетаміну // Journal of Psychoactive Drugs. том. 47 [4]. С. 276–285.

24. Caddy C., Amit B.H., McCloud L. та ін. Кетамін та інші модулятори рецепторів глутамату для лікування депресії у дорослих // Кокранівська база даних Syst Rev. 2015 Вересень 23. Том. 9. CD011612.
25. Can, Zanos P., Moaddel R. та ін. Вплив кетаміну та метаболітів кетаміну на викликане вивільнення дофаміну в смугастому тілі, рецептори дофаміну та транспортери моноамінів // J Pharmacol Exp Ther. 2016 жовт. 359[1]. С. 159–170.
26. Чан В., Лі Т.М., Сіу А.М. та ін. Вплив хронічного вживання кетаміну на лобове та медичне тимчасове пізнання // Поведінка наркоманів. 2013 травень. том. 38[5]. С. 2128–2132.
27. Чілукурі Х., Редді Н., Патапаті Р. та ін. Гострі антидепресивні ефекти внутрішньом’язового проти внутрішньовенного введення кетаміну// Indian Psychol Med. 2014 січень-бер. том. 36[1]. С. 71–76.

28. Chong C., Schug S. A., Page-Sharp M. Розробка сублінгвальної/пероральної композиції кетаміну для застосування при невропатичному болю // Клінічні дослідження лікарських засобів. том. 29 [5]. С. 317–324.
29. Сіпріані А., Фурукава, Саланті Г. та ін. Порівняльна ефективність і прийнятність 21 антидепресантів для невідкладного лікування дорослих з великим депресивним розладом: систематичний огляд і мережевий мета-аналіз // Lancet. 2018 р. 20 лютого.
30. Conway C.R., Gebara M.A., Walker C. та ін. Клінічні характеристики та лікування стійкої до лікування депресії // J Clini Psychiatry. 2015 Листопад Том. 76[11]. С. 1569–1570.
31. Купер М.Д., Розенблат Дж.Д., Ча Д. та ін. Стратегії пом'якшення дисоціативних і психотоміметичних ефектів кетаміну при лікуванні великих депресивних епізодів: наративний огляд // Світовий журнал біологічної психіатрії. 2017 18 вересня[6]. С. 410-423.
32. Коррел Е., Футтер Г.Е. Два тематичних дослідження пацієнтів із великим депресивним розладом, яким вводили низькі дози [субанестетика] кетаміну // Медицина болю. 2006. Вип. 7[1]. С. 92–95.
33. Ковві Дж.Р., Кроуфорд А.Н., Лоу Д.К. Внутрішньовенне введення кетаміну для стійкого до лікування великого депресивного розладу // Ann Pharmacother. 2012 Січ. 46[1]. С. 117–123.
34. Coyle C.M., Laws K.R. Використання кетаміну як антидепресанту: систематичний огляд і мета-аналіз // Hum Psychopharmacol. 2015 Вип. 30[3]. С. 152–163.
35. Кузін Ч., Йонеску Ф., Павоне К.Дж. та ін. Збільшення кетаміну для амбулаторних пацієнтів із резистентною до лікування депресією: попередні докази двоступеневої внутрішньовенної ескалації дози // J Psychiatry. 2017 Січ. Во. 51[1]. С. 55–64.
36. да Фрота Рібейро К. М., Санакора Г., Хоффман Р., Острофф
37. Застосування кетаміну для лікування депресії в контексті психотичної симптоматики: До редакції // Біологічна психіатрія. 2016. Вип. 79 [9]. С. e65–e66.
38. Дахмані С., Мішле Д., Аббак С. та ін. Кетамін для періопераційного лікування болю у дітей: мета-аналіз опублікованих досліджень // Paediatr Anaesth. 2011 Червень Том. 21[6]. С. 636–652.
39. Де Марікур, Джей Т., Гонкалвес П. та ін. Антидепресивна дія кетаміну: огляд літератури щодо клінічного застосування // Енцефал. 2014 лютий том. 40[1]. С. 15–23.
40. Даймонд Р., Фармері А.Д., Аткінсон С. та ін. Інфузії кетаміну для резистентної до лікування депресії: серія з 28 пацієнтів, які отримували лікування щотижня або двічі на тиждень у клініці ЕСТ // Journal of Psychopharmacology. 2014. Вип. 28[6]. С. 536–544.
41. Діас-Гранадос, Ібрагім Л., Брутше Н.Е. та ін. Рандомізоване додаткове дослідження антагоніста N-метил-D-аспартату при резистентній до лікування біполярній депресії // Архів загальної психіатрії. 2010 [а]. том. 67 [8]. С. 793–802.
42. DiazGranados, Ibrahim L.A., Brutsche N.E. та ін. Швидке вирішення суїцидальних думок після одноразової інфузії антагоніста N-метил-D-аспартату у пацієнтів із резистентним до лікування великим депресивним розладом // J Clin Psychiatry. 2010 [б], груд. 71 [12]. С. 1605–1611.
43. Доміно Е. Приборкання кетамінового тигра // Анестезіологія. том. 113[3]. С. 678–684.
44. Доубен Дж.С., Грант Дж.С., Кельтнер Н.Л. Кетамін як альтернативне лікування резистентної депресії // Perspect Psychiatr Care. 49 січня 2013 р. [1]. С. 2–4.

44. Drewniany, Han J., Hancock C. та ін. Швидка антидепресивна дія кетаміну: потенційна революція в розумінні та майбутньому фармакологічному лікуванні депресії // J Clin Pharm Ther. 2015 квіт. том. 40[2]. С. 125–130.
45. du Jardin K.G., Müller H.K., Elfving B. та ін. Потенційна участь серотонінергічної сигналізації в антидепресивних діях кетаміну: критичний огляд // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 3 лист. 71. С. 27–38.
46. Думан С. Патофізіологія депресії та інноваційні методи лікування: ремоделювання глутаматергічних синаптичних зв'язків // Dialogues Clin Neurosci. Березень 2014 р. Том 16[1]. С. 11–27.
47. Думан Р. С., Лі Н. Нейротрофічна гіпотеза депресії: роль синаптогенезу в діях антагоністів рецепторів NMDA // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012. 367. С. 2475–2484.
48. Ерлі С. Змусити кетамін працювати в довгостроковій перспективі // Міжнародний журнал трансперсональних досліджень. 2014. Вип. 33[2]. С. 141–150.
49. Едвард Робертс, Керран Х.В., Фрістон К.Дж., Морган К.Дж. Аномалії мікроструктури білої речовини, пов’язані з хронічним вживанням кетаміну // Нейропсихофармакологія. 2014 Січ. Том. 39[2]. С. 329–338.
50. Feder A., ​​Parides M.K., Murrough W. та ін. Ефективність внутрішньовенного введення кетаміну для лікування хронічного посттравматичного стресового розладу: рандомізоване клінічне дослідження // JAMA Psychiatry. 2014. Вип. 71[6]. С. 681–688.
51. Finke C., Kopp U.A., Prüss H. та ін. Когнітивний дефіцит після енцефаліту проти рецепторів NMDA // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 83 лютого 2012 р. [2]. С. 195–198.
52. Fond, Boyer L. Ketamine vs other anestetic agents for electroconvulsive therapy [ECT] in major depression // J Psychiatr Res. Вересень 2015 р. Том. 68. С. 226–227.
53. Fond G., Loundou A., Rabu C. та ін. Застосування кетаміну при депресивних розладах: систематичний огляд і мета-аналіз // Психофармакологія [Берл]. 2014 Вип. 231[18]. С. 3663–3676.
54. Фонтана А. Антидепресантна терапія Ci 581 [кетаміном]// Acta Psiquiatrica Y Psicologica de América Latina. 1974. Т. 4. С. 20–32.

55. Gálvez, O’Keefe E., Cotiga L. та ін. Довготривалий ефект одноразової підшкірної дози кетаміну для лікування меланхолійної депресії: випадок // Біологічна психіатрія. 2014. Вип. 76[3].
56. e1–e2.
57. Gaynes B.N., Warden, Trivedi M.H. та ін. Чого навчив нас STAR*D? Результати широкомасштабного практичного клінічного дослідження для пацієнтів з депресією // Psychiatr Serv. 2009. Вип. 60. С. 1439–1445.
58. Ghasemi M., Kazemi M.H., Yoosefi et al. Швидкі антидепресивні ефекти повторних доз кетаміну порівняно з електросудомною терапією у госпіталізованих пацієнтів із великим депресивним розладом // Psychiatry Res. 2014 28 лютого. Том. 215[2]. С. 355–361.
59. Giorgetti R., Marcotulli D., Tagliabracci A., Schifano Вплив кетаміну на психомоторні, сенсорні та когнітивні функції, важливі для водіння // Forensic Sci Int. 2015 Липень Том. 252. С. 127–142.
60. Gosek, Chojnacka M., Bieńkowski P., Swiecicki Ł [Ефективність кетаміну у пацієнтів з депресією, стійких до терапії ECT або rTMS] // Psychiatr Pol. 2014 січ.-лют. Том 48[1]. С. 49–58.
61. Gourion D. [Антидепресанти та початок їх дії: головне клінічне, методологічне та прогностичне питання] // 2008 Jan. Vo. 34[1]. С. 73–81.
62. Гутштейн Х.Б. Потенційний фізіологічний механізм виникнення марення, індукованого кетаміном // Анестезіологія. 1996 лютий 84[2]. С. 474.
63. Hartberg J., Garrett-Walcott, De Gioannis A. Вплив перорального збільшення кетаміну на госпіталізацію при резистентній до лікування депресії та посттравматичному стресовому розладі: ретроспективне дослідження // Психофармакологія [Берл]. 2018 Лютий Том. 235[2]. С. 393–398.

63. Hashimoto K. Нова роль глутамату в патофізіології великого депресивного розладу // Brain Research Reviews. 2009. 61. С. 105–123.
64. Хассамал С., Спайві М., Пандурангі А.К. Підсилювальна терапія серійним внутрішньовенним введенням кетаміну протягом 18 місяців у пацієнта з резистентною до лікування депресією // Клінічна нейрофармакологія. том. 38[5]. С. 212–216.
65. Henter I.D., de Sousa T., Zarate C.A.Jr. Глутаматергічні модулятори при депресії // Harv Rev Psychiatry. 2018 р. 20 лютого.
66. Хіллхаус М., Портер Дж.Х. Коротка історія розвитку антидепресантів: від моноамінів до глутамату // Exp Clin Psychopharmacol. 2015 лютий том. 23[1]. С. 1–21.
67. Хоуленд Р. Х. Кетамін для лікування депресії // J Psychosoc Nurs Ment Health 2013 Jan. P. 51 [1]. С. 11–44.
68. Hu D., Xiang Y.T., Fang J.X. та ін. Одноразове внутрішньовенне збільшення кетаміну нещодавно розпочатого есциталопраму для великої депресії: результати рандомізованого плацебо-контрольованого 4-тижневого дослідження // Психологічна медицина. 2016. Вип. 46[3]. С. 623–635.
69. Хайд С. Стійка кетамінова терапія: огляд того, де ми знаходимося і куди ми можемо піти. У: Документи про кетамін: наука, терапія та трансформація. [Ред. Вольфсона та Г. Гартеліуса], 2016 MAPS. С. 275–290.
70. Ibrahim, Diaz-Granados N., Jolkovsky L. et al. Рандомізоване, плацебо-контрольоване, перехресне пілотне дослідження перорального селективного антагоніста NR2B MK-0657 у пацієнтів із резистентним до лікування великим депресивним розладом // Журнал клінічної психофармакології. 2012. Вип. 32[4]. С. 551–557.
71. Ibrahim L., Diaz-Granados N., Luckenbaugh A. et al. Rapid decrease in depressive symptoms with an N-methyl-D- aspartate antagonist in ECT-resistant major depression // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2011. Vol. 35[4]. P. 1155–1159.
72. Іглевіч А., Моррісон К., Нелесен Р.А. та ін. Кетамін для лікування депресії у пацієнтів, які отримують хоспісну допомогу: ретроспективний огляд медичної документації тридцяти одного випадку // Психосоматика. 2015 лип.-серп. 56 [4]. С. 329–337.
73. Іонеску Ф., Фелісіоне Дж.М., Гозай А. та ін. Кетамін-асоційовані зміни мозку: огляд літератури з нейровізуалізації// Harv Rev Psychiatry. 2018 р. 20 лютого.

74. Іонеску Ф., Лакенбау Д.А., Нічіу М.Дж. та ін. Вплив початкової тривожної депресії на початкову та стійку реакцію антидепресантів на кетамін // J Clin Psychiatry. Вересень 2014 р. Том. 75[9]. P. e932–938.
75. Йонеску Ф., Сві М.Б., Павоне К.Дж. та ін. Швидке та стійке зниження поточних суїцидальних думок після повторних доз внутрішньовенного кетаміну: вторинний аналіз відкритого дослідження // J Clin Psychiatry. 2016 Червень Том. 77[6]. С. e719–725.
76. Irwin S.A., Iglewicz A. Оральний кетамін для швидкого лікування депресії та тривоги у пацієнтів, які отримують хоспісну допомогу // J Palliat Med. 13 липня 2010[7]. С. 903–908.
77. Джейтлі К. Сублінгвальний кетамін при хронічному болю: оцінка послуги шляхом вивчення даних за понад 200 років пацієнтів // Journal of Observational Pain Medicine. 2013. Вип. 1[2].
78. Янсен К. Огляд немедичного використання кетаміну: використання, користувачі та наслідки // Journal of Psychoactive 2000. Vol. 32[4]. С. 419–433.
79. Янсен К. Кетамін: Мрії та реальність. Сарасота, 2001 FL:
80. Jansen K., Darracot-Cankovic R. Немедичне використання кетаміну, частина друга: Огляд проблемного використання та залежності // J Psychoactive Drugs. том. 33[2]. С. 151–158.
81. Jaso B.A., Niciu M.J., Iadarola N.D. та ін. Терапевтична модуляція глутаматних рецепторів при великому депресивному розладі // Curr Neuropharmacol. том. 15[1]. С. 57–70.
82. Дженнінгс А., Кемерон П., Бернард С. Кетамін як анальгетик на догоспітальному етапі: систематичний огляд // Acta Anesthesia Scandanavia. 2011. Вип. 55. С. 638–643.

83. Джік Х., Кей Дж. А., Джік С. С. Антидепресанти та ризик суїцидальної поведінки // JAMA. 2004 21 липня. 292[3]. С. 338–343.
84. Джонсон В., Річардс В.А., Гріффітс Р.Р. Дослідження людського галюциногену: рекомендації щодо безпеки // Журнал психофармакології. 2008. Вип. 22[6]. С. 603–620.
85. Kantrowitz T., Halberstam B., Gangwisch J. Одноразова доза кетаміну з подальшим щоденним D-циклосерином при резистентній до лікування біполярній депресії // Journal of Clinical Psychiatry. 2015. Вип. 76[6]. С. 737–738.
86. Kaplan Нові заяви та висновки щодо кетаміну при важкій депресії // Psychiatric Times. 2013. Вип. 1. С. 1-10.
87. Katalinic N., Lai R., Somogyi A. та ін. Кетамін як нове лікування депресії: огляд його ефективності та побічних ефектів // J Psychiatry. 2013, 47 серпня [8]. С. 710–727.
88. Kavalali T., Monteggia L.M. Як кетамін викликає швидку антидепресивну відповідь? // Curr Opin Pharmacol. 2015 лютий том. 20. С. 35–39.
89. Kavalali T., Monteggia L.M. Синаптичні механізми, що лежать в основі швидкої антидепресивної дії кетаміну // Am J Psychiatry. 2012 Листопад Том. 169[11]. С. 1150–1156.
90. Kendell F., Krystal J.H., Sanacora G. GABA та глутаматні системи як терапевтичні мішені при депресії та розладах настрою // Expert Opin Ther Targets. 2005, 9 лютого[1]. С. 153–168.
91. Хоррамзаде Е., Лофті А. Схильність особистості та феномени виникнення з кетаміном // Психосоматика. том. 17[2]. С. 94–95.
92. Хоррамзаде Е., Лофті А. Застосування кетаміну в психіатрії // Психосоматика. том. 14 [6]. С. 344–346.
93. Kishimoto, Chawla J.M., Hagi K. та ін. Однодозова інфузія кетаміну та некетамінових антагоністів рецепторів N-метил-d-аспартату для уніполярної та біполярної депресії: мета-аналіз ефективності, безпеки та часових траєкторій // Psychol Med. 2016 травень. том. 46[7]. С. 1459–1472.
94. Köhler S., Betzler [Кетамін – новий варіант лікування резистентної до терапії депресії] // Fortschr Neurol Psychiatr. 2015 лютий том. 83[2]. С. 91–97.
95. Kolp E., Friedman H.L., Krupitsky E. et al. Кетамінова психоделічна психотерапія: фокус на її фармакології, феноменології та клінічних застосуваннях // Міжнародний журнал трансперсональних досліджень. том. 33[2]. С. 84–140.
96. Крупицкий Є. Кетамінова психоделічна терапія (КПТ) алкоголізму та неврозів. Щорічник Європейського коледжу з вивчення свідомості, 1993/1994. 113–122.
97. Kudoh A., Takahira, Katagai H., Takazawa T. Мала доза кетаміну покращує післяопераційний стан пацієнтів з депресією // Анестезія та аналгезія. 2002. Вип. 95. С. 114–118.
98. Kwon H., Sim W.S., Hong J.P. та ін. Внутрішньовенне вливання кетаміну для пацієнта з резистентною до лікування великою депресією: 10-місячне спостереження // J Clin Pharm Ther. 2018 25 січня.
99. Lai R., Katalinic N., Glue et al. Пілотне дослідження доза-відповідь внутрішньовенного кетаміну при резистентній до лікування депресії // Світовий журнал біологічної психіатрії. 2014. Вип. 15[7]. С. 579–584.
100. Лаллі Н., Нуджент А.С., Лакенбау Д.А. та ін. Антиангедонний ефект кетаміну та його нейронних корелятів при резистентній до лікування біполярній депресії // Трансл Психіатрія. 2014 жовт. 4. С. e469.
101. Лаллі Н., Нуджент А.С., Лакенбау Д.А. та ін. Нейронні кореляти зміни великого депресивного розладу ангедонії після відкритого кетаміну // J Psychopharmacol. 2015 Вип. 29 [5]. С. 596–607.
102. Лапідус А., Левіч К.Ф., Перес А.М. та ін. Рандомізоване контрольоване дослідження інтраназального кетаміну при великому депресивному розладі // Biol Psychiatry. 2014 15 грудня. Том. 76 [12]. С. 970–976.
103. Lee , Syeda K., Maruschak N.A та ін. Новий погляд на антисуїцидальний ефект лікування кетаміном: прокогнітивний ефект // J Clin Psychopharmacol. 2016 лютий том. 36[1]. С. 50–56.
104. Lenze E.J., Farber N.B., Kharasch E. et al. Дев’яностошестигодинна інфузія кетаміну з одночасним введенням клонідину для лікування резистентної депресії: пілотне рандомізоване контрольоване дослідження // World J Biol Psychiatry. 2016 Вип. 17[3]. С. 230–238.

105. Левін С. Внутрішньовенне введення кетаміну. У: Документи про кетамін: наука, терапія та трансформація. [Ред. Вольфсона та Г. Гартеліуса], 2016 MAPS. С. 291–304.
106. Li T., Chen M.H., Lin W.C. та ін. Вплив низьких доз кетаміну на префронтальну кору та мигдалеподібне тіло при резистентній до лікування депресії: рандомізоване контрольоване дослідження // Hum Brain Mapp. Березень 2016 р. [3]. С. 1080–1090.
107. Li J.H., Vicknasingam B., Cheung W. та ін. Використовувати чи не використовувати: оновлення законного та незаконного використання кетаміну // Subst Abuse Rehabil. 2011. Вип. 2. С. 11–20.
108. Ляо, Тан Дж., Ма М. та ін. Аномалії лобової білої речовини після хронічного вживання кетаміну: дослідження дифузійного тензорного зображення // Мозок. 2010 Липень Том. 133 [Ч. 7]. С. 2115–2122.
109. Лім Д. Психоделічні ефекти та залежність від кетаміну // Singapore Medical 2003. Vol. 44[1]. С. 31–34.
110. Lin C.H., Huang J., Lin C.J. та ін. Дисфункція нейротрансмісії NMDA при легких когнітивних порушеннях і хворобі Альцгеймера // Curr Pharm Des. 2014. Вип. 20 [32]. С. 5169– 5179. Рецензія.
111. Лу К. Чи можемо ми з упевненістю використовувати кетамін як клінічний засіб для лікування депресії? // Ланцет психіатрії. 5 січня 2018 р. [1]. С. 11–12.
112. Loo C.K., Gálvez, O’Keefe E. та ін. Плацебо-контрольоване пілотне випробування титрування дози та внутрішньовенного, внутрішньом’язового та підшкірного введення кетаміну при депресії // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2016. Вип. 134[1]. С. 48–56.
113. Лопес-Діас А., Фернандес-Гонсалес Х.Л., Лухан-Хіменес Х.Е. та ін. Використання повторного внутрішньовенного введення кетаміну при резистентній до лікування біполярній депресії з суїцидальною поведінкою: звіт про випадок з Іспанії // Ther Adv Psychopharmacol. 2017 квіт. том. 7[4]. С. 137–140.

114. Лопес-Муньос, Аламо С. Моноамінергічна нейротрансмісія: історія відкриття антидепресантів з 1950-х років до сьогодні // Curr Pharm Des. 2009. Вип. 15 [14]. С. 1563–1586.
115. Luckenbaugh D. A., Ibrahim L., Brutsche N. et al. Сімейний анамнез алкогольної залежності та реакція антидепресантів на антагоніст N-метил-D-аспартату при біполярній депресії // Біполярні розлади. том. 14 [8]. С. 880–887.
116. Luckenbaugh D.A., Niciu M.J., Ionescu F. та ін. Чи дисоціативні побічні ефекти кетаміну опосередковують його антидепресивну дію? // Журнал афективних розладів, 2014. Вип. 159. С. 56–61.
117. Machado-Vieira R., Manji A., Zarate Роль тристороннього глутаматергічного синапсу в патофізіології та терапії розладів настрою // Neuroscientist. 2009. Вип. 15. С. 525–539.
118. Maeng, Zarate C.A.Jr., Du J. та ін. Клітинні механізми, що лежать в основі антидепресантної дії кетаміну: роль рецепторів альфа-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонової кислоти // Біологічна психіатрія. 2008. Вип. 63[4]. С. 349–352.
119. Maeng S., Zarate C.A.Jr. Роль глутамату в розладах настрою: результати дослідження кетаміну при великій депресії та передбачуваний клітинний механізм, що лежить в основі його антидепресивної дії // Current Psychiatry Reports. том. 9[6]. С. 467–474.
120. Majić, Schmidt T.T., Gallinat J. Пікові переживання та феномен післясвітіння: коли і як терапевтичні ефекти галюциногенів залежать від психоделічних переживань? // J Psychopharmacol. 2015 Березень Том. 29[3]. С. 241–253.
121. Malhi G.S., Byrow, Cassidy F. та ін. Кетамін: стимуляція лікування антидепресантами? // BJPsych Open. 2016 11 травня. 2[3]. С. e5–e9.
122. Manji H.K., Quiroz J.A., Sporn J. та ін. Підвищення нейронної пластичності та клітинної стійкості для розробки нових, покращених терапевтичних засобів для важкої для лікування депресії // Biol Psychiatry. том. 53. С. 707–742.
123. Мейсон О. Дж., Морган К. Дж. М., Стефанович А., Керран В. Перелік психотоміметичних станів [PSI]: вимірювання переживань психотичного типу від кетаміну та каннабісу // Дослідження шизофренії. 2008. Вип. 103. С. 138–142.

143. Mathew S., Murrough J., aan het Rot et al. Рилузол для профілактики рецидивів після внутрішньовенного введення кетаміну при резистентній до лікування депресії: пілотне рандомізоване плацебо-контрольоване продовження дослідження // Міжнародний журнал нейропсихофармакології. 2010. Вип. 13. С. 71–82.
144. Метью С. Дж., Шах А., Лапідус К. та ін. Кетамін для стійкої до лікування уніполярної депресії: сучасні дані // CNS 2012 Mar 1. Vol. 26[3]. С. 189–204.
145. McCloud L., Jardi C., Jochim J. та ін. Кетамін та інші модулятори глутаматних рецепторів для депресії при біполярному розладі у дорослих // Кокранівська база даних Syst Rev. 2015, 29 вересня. [9]:CD011611.
146. Макгірр А., Берлім Т., Бонд Д.Дж. та ін. Систематичний огляд і мета-аналіз рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень кетаміну в швидкому лікуванні великих депресивних епізодів // Psychol Med. 2015 Березень Том. 45[4]. С. 693–704.
147. Міллс І.Х., Парк Г.Р., Манара А.Р., Мерріман Р.Дж. Лікування компульсивної поведінки при розладах харчової поведінки за допомогою періодичних інфузій кетаміну // QJM: Міжнародний журнал медицини. том. 91[7]. С. 493–503.
148. Monteggia L.M., Gideons E., Kavalali T. Роль кінази еукаріотичного фактора елонгації 2 у швидкій антидепресивній дії кетаміну // Біологічна психіатрія. 2013. Вип. 73[12]. С. 1199–1203.
149. Monteggia L.M., Zarate C.Jr. Антидепресивна дія кетаміну: від молекулярних механізмів до клінічної практики // Curr Opin Neurobiol. 2015 30 лютого. С. 139–143.
150. Мур, Боствік Дж. Залежність від кетаміну у анестезіологів // Психосоматика. 1999. Вип. 40 [4]. С. 356–359.
151. Morgan, Curran H. Ketamine use: A review // Addiction. 2012. Вип. 107[1]. С. 27–38.
152. Morgan C., Muetzelfeldt L., Curran H. Ketamine use, cognition and психологічний добробут: порівняння частих, рідкісних і колишніх споживачів з полінаркотичними та невживаючими контрольними групами // Наркоманія. том. 104[1]. С. 77–87.
153. Morgan C.J., Muetzelfeldt L., Curran V. Наслідки хронічного самостійного прийому кетаміну на нейрокогнітивні функції та психологічне благополуччя: 1-річне довгострокове дослідження // Наркоманія. 2010 Січень Том. 105[1]. С. 121–133.
154. Murrough J., Perez A., Pillemer S. та ін. Швидкі та довготривалі антидепресивні ефекти повторних інфузій кетаміну при резистентній до лікування депресії // Біологічна психіатрія. том. 74[4]. С. 250–256.
155. Murrough W., Burdick K.E., Levitch C.F. та ін. Нейрокогнітивні ефекти кетаміну та зв'язок із відповіддю на антидепресанти в осіб із резистентною до лікування депресією: рандомізоване контрольоване дослідження // Нейропсихофармакологія. 2015. Вип. 40[5]. С. 1084–1090.
156. Musazzi L., Treccani G., Mallei A., Popoli M. Дія антидепресантів на глутаматну систему: регуляція вивільнення глутамату та глутаматних рецепторів // Біол Психіатрія. Червень 2013 р. Том. 73[12]. С. 1180–1188.
157. Myers K.M., Carlezon A., Davis M. Glutamate receptors in extinction and extinction-based therapys for sychiatric illness // Neuropsychopharmacology. 2011. Вип. 36. С. 274–293.
158. Нотон М., Кларк Г., О’Лірі Ф. та ін. Огляд кетаміну при афективних розладах: сучасні докази клінічної ефективності, обмеження використання та доклінічні дані про запропоновані механізми дії // J Affect Disord. 2014 Березень Том. 156. С. 24–35.
159. Ньюпорт Д.Дж., Карпентер Л.Л., Макдональд М. та ін. Кетамін та інші антагоністи NMDA: ранні клінічні випробування та можливі механізми депресії // Am J Psychiatry. 2015 жовт. 172 [10]. С. 950–966.
160. Нг С.Х., Це Л., Нг Х.В., Лау Ф.Л. Презентація відділення невідкладної допомоги щодо тих, хто зловживає кетаміном у Гонконгу: огляд 233 випадків // Hong Kong Med J. 2010, лют. 2010 р. том. 16[1]. С. 6–11.
161. Нгуєн Л., Маршалек Дж., Вівер К. Б. та ін. Незазначене використання кетаміну через слизову оболонку як швидкодіючого антидепресанту: ретроспективний огляд діаграми // Journal of Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2015. Вип. 11. С. 2667–2673.
162. Niciu M.J., Luckenbaugh D.A., Ionescu F. et al. Ефективність антидепресантів кетаміну продовжується щонайменше на чотири тижні у суб’єктів із сімейною історією розладів, пов’язаних із вживанням алкоголю // Int J Neuropsychopharmacol. 2014 31 жовт. 18 [1].
163. Niciu M.J., Shovestul B.J., Jaso B.A. та ін. Особливості дисоціації диференціально передбачають реакцію антидепресантів на кетамін при резистентній до лікування депресії // J Affect Disord. 2018 17 лютого. 232. С. 310–315.
164. Никифорук А. Попік Кетамін запобігає когнітивній негнучкості щурів, спричиненій стресом // Психоневроендокринологія. 2014 лютий том. 40. С. 119–122.
165. Nugent A.C., Diazgranados N., Carlson J. та ін. Нейронні кореляти швидкої відповіді антидепресантів на кетамін при біполярному розладі // Біполярний розлад. 2014 Березень Том. 16[2]. С. 119–128.
166. Pałucha-Poniewiera A., Pilc A. Glutamate-Based Drug Discovery for Novel Antidepressants // Expert Opin Drug 2016 Sep. Vol. 11 [9]. С. 873–883.
167. Paslakis G., Gass, Deuschle M. [Роль глутаматергічної системи в патофізіології та фармакотерапії депресії: доклінічні та клінічні дані] // Fortschr Neurol Psychiatr. 2011 квіт. том. 79 [4]. С. 204–212.
168. Paul I.A., Skolnick Glutamate and депресія: клінічні та доклінічні дослідження // Ann N Y Acad Sci. 2003 Листопад Том. 1003. С. 250–272.
169. Пеннібейкер Дж., Нісіу М.Дж., Лакенбо Д.А., Зарате К.А. Симптоматика та предиктори ефективності антидепресантів у пацієнтів із тривалою реакцією на одноразову інфузію кетаміну // J Affect Disord. 2017 15 січня. Вип. 208. С. 560–566.

151. Перейра С., Хіроакі-Сато В.А. Коротка історія розробки антидепресантів: від трициклічних до кетаміну // Acta Neuropsychiatr. 2018 1 лют. С.1–16.
152. Pettinati H.M., O’Brien P., Dundon W.D. Поточний стан супутніх розладів настрою та вживання психоактивних речовин: нова терапевтична ціль // Am J Psychiatry. Січень 2013 р. Том 170[1]. С. 23–30.
153. Phelps L.E., Brutsche N., Moral J.R. та ін. Сімейна історія алкогольної залежності та початкова реакція антидепресантів на антагоніст N-метил-D-аспартату // Біологічна психіатрія. том. 65[2]. С. 181–184.
154. Pilc A., Wierońska J.M., Skolnick Антидепресанти на основі глутамату: доклінічна психофармакологія // Biol Psychiatry. 2013 15 червня. Том. 73[12]. С. 1125–1132.
155. Price R.B., Iosifescu V., Murrough J.W. та ін. Вплив кетаміну на явну та неявну суїцидальну когнітивність: рандомізоване контрольоване дослідження резистентної до лікування депресії // Депресивна тривога. 2014 квіт. том. 31[4]. С. 335–343.
156. Prommer E.E. Кетамін для знеболення: Оновлення використання в паліативній допомозі // Журнал паліативної медицини. том. 15 [4]. С. 474–483.
157. Раффа Р. Б., Перголіцці В. мл., Тейлор Р. мл.; Дослідницька група NEMA. Швидкий антидепресивний ефект кетаміну: ще сюрпризи? // J Clin Pharm Ther. 2018 квіт. 43[2]. С. 308–311.
158. Rasmussen K., Lineberry, Galardy C. та ін. Серійні інфузії низьких доз кетаміну при великій депресії // Журнал психофармакології. 2013. Вип. 27 [5]. С. 444–450.
159. Reid I.C., Stewart C.A. Як діють антидепресанти: нові погляди на патофізіологію депресивного розладу // Br J 2001. Vol. 178. С. 299–303.
160. Rodriguez C.I., Kegeles L.S., Levinson A. et al. Рандомізоване контрольоване перехресне дослідження кетаміну при обсесивно-компульсивному розладі: підтвердження концепції // 2013. Том. 38 [12]. С. 2475–2483.
161. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R. та ін. Гострі та довготермінові наслідки в амбулаторних пацієнтів з депресією, які потребують одного або кількох етапів лікування: звіт STAR*D // Am J Psychiatry. том. 163. С. 1905–1917.
162. Раян К., Марта К.Дж., Коек Р.Дж. Кетамін, депресія та сучасні дослідження: огляд літератури. У: Документи про кетамін: наука, терапія та трансформація. [Ред. П. Вольфсона та Г. Хартеліуса], 2016 MAPS. С. 199–273.

163. Санакора Г., Фрай М.А., Макдональд та ін. Консенсусна заява щодо використання кетаміну в лікуванні розладів настрою. Американська психіатрична асоціація [APA] Рада дослідницької робочої групи з нових біомаркерів і методів лікування // JAMA Psychiatry. 2017 1 квітня. Том. 74[4]. С. 399–405.
164. Sanacora G., Heimer H., Hartman D. та ін. Збалансування перспектив і ризиків лікування розладів настрою кетаміном // Нейропсихофармакологія. 2017 Вип. 42[6]. С. 1179–1181.
165. Sanacora G., Kendell S., Levin et al. Попередні докази ефективності рилузолу у пацієнтів із залишковими симптомами депресії, які отримували антидепресанти // Біологічна психіатрія. 2007. Вип. 61[6]. С. 822–825.
166. Санакора Г., Шатцберг А. Кетамін: багатообіцяючий шлях чи хибне пророцтво в розробці нових терапевтичних засобів для розладів настрою? // Нейропсихофармакологія. том. 40. С. 259–267.
167. Санакора Г., Треккані Г., Пополі М. Назустріч глутаматній гіпотезі депресії: новий рубіж нейропсихофармакології для розладів настрою // 2012 Січ. Том. 62[1]. С. 63–77.
168. Сассано-Хіггінс С., Барон Д., Хуарес Г. та ін. Огляд зловживання та диверсії кетаміну // Depress 2016 Aug. Vol. 33[8]. С. 718–727.
169. Шоверс Р.А., Чавес В., Балукова С.М. та ін. Пероральний кетамін для лікування болю та стійкої до лікування депресії// Br J Psychiatry. 2016 лютий том. 208[2]. С. 108–113.

170. Серафіні Г., Хауленд Р.Х., Роведі та ін. Роль кетаміну в резистентній до лікування депресії: систематичний огляд // Curr Neuropharmacol. Вересень 2014 р. Том. 12[5]. С. 444–461.
171. Шахані Р., Страуткер К., Діксон Б., Стюарт Р.Дж. Кетамін-асоційований виразковий цистит: нова клінічна сутність // 2007. Вип. 69 [5]. С. 810–812.
172. Широма Р., Джонс Б., Кусковскі М. та ін. Посилення відповіді та ремісії на послідовне внутрішньовенне введення субанестетика кетаміну при резистентній до лікування депресії // J Affect Disord. 2014 лютий том. 155. С. 123–129.
173. Шорт Б., Фонг Дж., Галвез та ін. Побічні ефекти, пов'язані з використанням кетаміну при депресії: систематичний огляд // Lancet Psychiatry. 2018 Січ. Том. 5[1]. С. 65–78.
174. Сінгх І., Морган К., Керран та ін. Лікування депресії кетаміном: можливості для клінічних інновацій та етичного передбачення // Lancet Psychiatry. 2017 травень. том. 4[5]. С. 419–426.
175. Сінгх Дж.Б., Феджчін М., Дейлі Е.Дж. та ін. Подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження частоти доз внутрішньовенного введення кетаміну у пацієнтів із резистентною до лікування депресією // Am J Psychiatry. 2016 1 серпня. 173[8]. С. 816–826.
176. Skolnick Модуляція глутаматних рецепторів: стратегії розробки нових антидепресантів // Амінокислоти. 2002. Вип. 23. С. 153–159.
177. Skolnick, Popik P., Trullas R. Glutamate-based antidepressants: 20 years on // Trends in Pharmacological Science. 2009. Вип. 30. С. 563–569.
178. Slikker, Zou X., Hotchkiss C. та ін. Спричинена кетаміном загибель нейрональних клітин у перинатальних макак-резусів // Токсикологічні науки. 2007. Вип. 98 [1]. С. 145–158.
179. Сос , Клірова М., Новак Т. та ін. Взаємозв’язок антидепресивної та психотоміметичної дії кетаміну при уніполярній депресії // Neuro Endocrinol Lett. 2013. Вип. 34 [4]. С. 287–293.
180. Strasburger S.E., Bhimani M., Kaabe J.H. та ін. Який механізм швидкого настання антидепресивної дії кетаміну? Короткий огляд напрочуд великої кількості можливостей // J Clin Pharm Ther. 2017 квіт. Том. 42[2]. С. 147–154.
181. Стрейєр Р. Дж., Нельсон Л. С. Побічні ефекти, пов'язані з кетаміном для процедурної седації у дорослих // Американський журнал невідкладної медицини. том. 26[9]. С. 985–1028.
182. Sun L., Li Q., ​​Zhang, Liu D. та ін. Хронічний вплив кетаміну викликає постійне порушення функцій мозку у підлітків cynomolgus мавп // Біологія наркоманії. 2014. Вип. 19[2]. С. 185–194.

183. Шимкович М., Фіннеган Н., Дейл Р.М. Невдала відповідь на повторні внутрішньовенні інфузії кетаміну у геріатричних пацієнтів із великим депресивним розладом // Журнал клінічної психофармакології. 2014. Вип. 34[2]. С. 285–286.
184. Толлівер Б.К., Антон Ф. Оцінка та лікування розладів настрою в контексті зловживання психоактивними речовинами // Dialogues Clin Neurosci. 2015 Червень Том. 17[2]. С. 181–190.
185. Тревітік Л., Макалістер-Вільямс Р. Х. Блеймер А. та ін. Протокол дослідження для рандомізованого контрольованого дослідження: підсилення ЕСТ кетаміном для покращення результатів при депресії [дослідження Ketamine-ECT] // BMC Psychiatry. 2015 21 жовт. 15. С. 257
186. Валентин, Мейсон Г., Гомес Р. та ін. Антидепресивний ефект кетаміну не пов’язаний зі змінами вмісту нейромедіаторів потиличних амінокислот, як виміряно [[1]H]-MRS // Psychiatry Research Neuroimaging. 2011. Вип. 191. С. 122–127.
187. Vande Voort L., Morgan R.J., Kung S. et al. Фаза продовження внутрішньовенного введення кетаміну у дорослих із резистентною до лікування депресією // J Affect Disord. 2016 грудень том. 206. С. 300–304.
188. Wilkinson T., Ballard E.D., Bloch M.H. та ін. Вплив однієї дози внутрішньовенного кетаміну на суїцидальні ідеї: систематичний огляд та мета-аналіз даних окремих учасників // Am J Psychiatry. 2018 1 лютого. Том. 175[2]. С. 150–158.
189. Вілкінсон Т., Райт Д., Фасула М.К. та ін. Когнітивно-поведінкова терапія може підтримувати антидепресивний ефект внутрішньовенного кетаміну при резистентній до лікування депресії // Psychother Psychosom. 2017. Вип. 86[3]. С. 162–167.
190. Вінк Л.К., О’Меліа А.М., Шаффер Р.К. та ін. Інтраназальне лікування кетаміном у дорослих із розладом спектру аутизму // J Clin Psychiatry. 2014 серп. 75[8]. С. 835–836.
191. Вінсток Р., Мітчесон Л., Гілатт Д. А., Коттрелл А.
192. Поширеність та природна історія сечових симптомів серед рекреаційних користувачів кетаміну // BJU International. 2012. Вип. 110. С. 1762–1766.
193. Віткін Дж.М., Марек Г.Дж., Джонсон Б.Г., Шопп Д.Д. Метаботропні глутаматні рецептори в контролі розладів настрою // CNS Neurol Disord Drug 2007 Apr. Vol. 6[2]. С. 87–100.
194. Вольфсон Кетамін: свідомість і трансформація. Мультидисциплінарний //In The Ketamine Papers: Science, Therapy and Transformation. /За ред. П. Вольфсон та Г. Гартеліус, 2016 MAPS, 390 с.
195. Wu, Wang Q., Huang Z. et al., Клінічна стадія дисфункції сечовипускання, пов’язаної з кетаміном: стратегія оцінки та лікування // Світовий журнал урології. 2016. Вип. 34. С. 1329– 1336.
196. Xu J., Lei H. Кетамін - оновлення про його клінічне використання та зловживання // CNS Neurosci Ther. 2014 р. 20 грудня[12]. С. 1015–1020.
197. Йенсен Від таємниць до парадигм: шлях людства від священних рослин до психоделічних наркотиків // ReVision. 1985. Вип. 10[4]. С. 31–50.

197. Занос Моаддел Р., Морріс П. Дж. та ін. Інгібування NMDAR-незалежні антидепресивні дії метаболітів кетаміну // Природа. 2016. Вип. 533. С. 481–486.
198. Zarate C., Singh J., Carlson та ін. Рандомізоване дослідження антагоніста N-метил-D-аспартату при стійкій до лікування великої депресії // Архів загальної психіатрії. 2006. Вип. 63. С. 856–864.
199. Zarate C.A., Brutsche N.E., Ibrahim L. та ін. Відтворення ефективності антидепресантів кетаміну при біполярній депресії: рандомізоване контрольоване додаткове дослідження // Біологічна психіатрія. том. 71. С. 939–946.
200. Zarate C.A., Mathews D., Ibrahim L. та ін. Рандомізоване дослідження неселективного блокатора каналів N-метил-D-аспартату з низьким захопленням при великій депресії // Biological 2013. Vol. 74[4]. С. 257–264.
201. Zarate A. Jr., Du J., Quiroz J. та ін. Регуляція каскадів клітинної пластичності в патофізіології та лікуванні розладів настрою: роль глутаматергічної системи // Ann N Y Acad Sci. 2003 Листопад Том. 1003. С. 273–291.
202. Zhang M., Rosenheck R., Lin X. та ін. Рандомізоване клінічне випробування додаткової анестезії кетаміном у електросудомній терапії депресії // J Affect 2018, лют., том. 227. С. 372–378.
203. Чжан В., Гарріс К.М., Хо Р.К. Чи безпечно неодноразове призначення кетаміну як швидкого антидепресанту? Суперечки, етичні проблеми та правові наслідки // BMC Med Ethics. 2016 14 січня. Вип. 17. С. 4.
204. Zhang W., Hong Y.X., Husain S.F. та ін. Аналіз друкованих ЗМІ, які висвітлювали лікування кетаміном у США та Канаді з 2000 по 2015 рік // PLoS ONE. 2017. Вип. 12[3]. П. е0173202.
205. Zhou, Wang N., Yang C. та ін. Ефекти антидепресантів, викликані кетаміном, пов’язані з посиленням mTOR і BDNF, опосередкованим рецепторами AMPA, у гіпокампі та префронтальній корі щурів // Eur Psychiatry. Вересень 2014 р. Том. 29[7]. С. 419-423.
206. Zhu, Ding Z., Zhang Y. та ін. Ризики, пов'язані зі зловживанням кетаміном як швидкодіючим антидепресантом // Neurosci Bull. 2016 грудень том. 32[6]. С. 557–564.
207. Zigman D., Blier. Термінова інфузія кетаміну швидко усунула суїцидальні думки у пацієнта з великим депресивним розладом: звіт про випадок // Journal of Clinical Psychopharmacology. 2013. Вип. 33[2]. С. 270–272.
208. Zorumski F., Izumi Y., Mennerick S. Ketamine: NMDA Receptors and Beyond // J Neurosci. 2016 2 листопада. Том. 36 [44]. С. 11158–11164.

Джерело

Київський центр Експіо – перший та єдиний лікувальний заклад, який проводить кетамінову терапію в Україні.

Надійшла 11.05.18.