Кетамін: новий погляд на терапевтичні можливості

І.В. Доровських, Т.А. Павлова, Ю.М. Шайдеггер

Сучасна терапія психічних розладів. 2016 – N 3. – С. 8C15 DOI 10.21265/PSYPH.2016.38.3557

РЕЗЮМЕ

Ця стаття є оглядом доказових досліджень, проведених за останні 15 років, доступ до яких отримано через бази даних PubMed та Medline, присвячених новим можливостям відомого анестетика короткої дії – кетаміну – поза заявленими показаннями. Він, будучи антагоністом NMDA-рецепторів, активуючи глутаматергічну передачу, має антидепресивну дію. Одно внутрішньовенне вливання 0,5 мг/кг кетаміну протягом 40 хв може давати швидкий антидепресивний ефект як при біполярній, так і монополярній резистентній депресії, особливо з високим суїцидальним ризиком. Також доведено ефективність застосування кетаміну при обсесивно-компульсивному та посттравматичному розладах. Досліджено внутрішньом'язовий, пероральний та інтраназальний способи його застосування. Кетамін, ймовірно, може бути терапевтичною альтернативою для деяких хворих з терапевтично-резистентною депресією, за винятком пацієнтів з політоксикоманією або психозом в анамнезі.

Текст статті

Кетамин является лицензированным медицинским препаратом и широко применяется как анесте- зирующее и обезболивающее средство короткого действия в течение более чем 40 лет. В России кета- мин с 1998 г. включен в Список наркотических и пси- хотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых уста- навливаются меры контроля в соответствии с зако- нодательством РФ и международными договорами РФ (список II). Исследования кетамина как препарата для лечения алкоголизма и наркотической зависимо- сти в СССР велись с середины 1980-х годов вплоть до ужесточения законодательства в отношении его медицинского использования. Опыт применения ке- тамина в клинике психиатрии Военно-медицинской академии в конце 1980-х годов для купирования опи- атной абстиненции оказался негативным из-за необ- ходимости применения анестетических доз препа- рата, вызывающих психотомиметические эффекты, и формирования перекрестной зависимости с после- дующим немедицинским применением кетамина па- циентами-наркоманами. Вместе с тем в порядке кли- нического наблюдения авторами статьи отмечено, что применение кетамина для краткосрочной анесте- зии при электросудорожной терапии (ЭСТ), исполь- зуемой при лечении депрессий, выгодно отличается от применения других анестетиков, например, про- пофола (прежде всего благодаря снижению числа импульсов, необходимых для достижения судорож- ного припадка, большей его длительности, более бы- строго выхода из наркоза и, самое интересное, улуч- шению психического состояния у ряда пациентов уже после первого, реже второго, сеанса ЭСТ).

Полтора десятилетия назад в научной литературе впервые появились сообщения о кетамине как о ле- карственном средстве, обладающем терапевтичес- ким воздействием при депрессиях [11]. Антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA-R) давно счи- тались вовлеченными в патофизиологию депрессии и связанными с механизмом действия антидепрессантов (AД) [2, 6, 48]. В субанестетической дозе ке- тамин действует как антагонист NMDA-рецепторов и активирует возбуждающую глутаматергическую ней- ропередачу, тогда как большинство традиционных АД влияют на моноаминовые системы мозга [6, 55]. Еще одним предполагаемым механизмом антидепрессив- ного действия кетамина является активация синап- тической пластичности путем усиления трансляции и секреции мозгового нейротрофического фактора (BDNF), а также ингибирования гликогенсинтаткина- зы-3 (GSK-3) [3, 10, 12]. Кроме того, эксперименты на животных позволяют предположить, что ингибирова- ние GSK-3 в гиппокампе и префронтальной коре спо- собствует быстрому антидепрессивному эффекту [10, 12]. Известно, что нейротрофический фактор связан с эффектом классических антидепрессантов, однако их опосредованное действие на синаптическую пла- стичность развивается в течение нескольких недель [7]. При применении кетамина подобные изменения происходят в течение нескольких часов с момента введения препарата [27]. Не все пациенты реагируют на попытку терапии одним из традиционных антиде- прессантов, а некоторые и вовсе не показывают ка- кой-либо значительной положительной терапевтиче- ской динамики даже после замены антидепрессанта или использования комбинации препаратов [1, 5, 54].

Одно из первых исследований, в котором рассматривались антидепрессивные свойства кета- мина, вызвало большой исследовательский интерес, так как стало основой для разработки новых видов лечения пациентов с депрессивными расстройства- ми, которые ранее не реагировали на фармакотера- пию [11]. Оно продемонстрировало быстрый антиде- прессивный эффект кетамина у пациентов с большим депрессивным эпизодом. Позднее были проведены пять рандомизированных контролируемых иссле- дований (РКИ), подтвердивших, что однократное внутривенное вливание кетамина (0,5 мг/кг), прово- дившееся в течение 40 мин, может давать быстрый антидепрессивный эффект как при биполярной депрессии, так и при монополярной резистентной де- прессии [20, 41, 56, 57, 58]. Общая доля положитель- но ответивших на терапию через 72 ч составляла, 29 % (по сравнению с 7 % при применении плацебо) [9]. В сравнительном исследовании кетамина и ми- дазолама число пациентов, положительно отреаги- ровавших на непосредственное введение единичной дозы этих препаратов, составляло 60 и 21,5 % со- ответственно, а положительный эффект, сохраняв- шийся в период от 3 до 7 дней с момента введения, наблюдался у 46 и 17,5 % пациентов соответственно [41]. Продолжительность антидепрессивного эффек- та варьировалась в диапазоне от нескольких часов до нескольких недель, а у большинства пациентов наступало повторное обострение симптоматики. Безопасность и эффективность применения повтор- ных вливаний для поддержания стабильного эффекта исследовались у пациентов, которые изначально по- ложительно ответили на однократное введение кета- мина [8]. В течение двух недель группе из девяти па- циентов с терапевтически резистентной депрессией (ТРД) без лекарственной терапии делали 6 вливаний кетамина, что привело к возвращению симптомати- ки в среднем через 19 дней у восьми пациентов, а у одного пациента положительная динамика сохраня- лась в течение трех месяцев. Это было существенно дольше, чем в исследованиях, при которых исполь- зовались единичные вливания. Murrough et al. [41] применяли такой же метод терапии, но в большей группе из 24 пациентов с ТРД. При этом также отме- чался увеличенный период положительной реакции на терапию, длившийся в среднем 18 дней.

Повторні РКІ проводилися лише у хворих з ТРД, включаючи тих, хто не відреагував на ЕСТ [33]. І знову введений кетамін надавав швидкий, але швидкопрохідний антидепресивний вплив. Ці дані викликали низку питань. По-перше, як можна підтримувати антидепресивний ефект кетаміну, оскільки у всіх дослідженнях вплив кетаміну досягав максимуму через 24 години після вливання і тривав у більшості пацієнтів максимум кілька тижнів? По-друге, чи є інші способи застосування, крім внутрішньовенного, такими ж ефективними? По-третє, можна передбачити ефективність застосування кетаміну у конкретного хворого? По-четверте, чи може застосування кетаміну виявитися корисним для хворих з високим суїцидальним ризиком? І, нарешті, постало питання про можливість використання кетаміну для анестезії при ЕСТ.

Швидкий ефект кетаміну як антидепресанту нині підтверджується у низці досліджень. Більшість досліджень включали пацієнтів, які вважалися резистентними до відомих антидепресантів. Мета застосування кетаміну при ТРД у наведених нижче дослідженнях полягала в тому, щоб створити новий метод лікування. Кетамін зазвичай вводять у розчині виноградної кислоти. У деяких випадках пацієнтам давали лише S-енантіомер як ефективніший [13, 17, 46]. У більшості досліджень використовували дозу 0,5 мг/кг, що вводилася внутрішньовенно протягом 40–60 хв. Два пацієнти отримували кетамін у дозі 0,27–0,30 мг/кг за 1 годину протягом п'яти днів [16]. Ще два пацієнти отримували кетамін у дозі 0,5–1,0 мг/кг внутрішньом'язово [23]. Кількість введень кетаміну варіювалася від 1 до 3 (залежно від випадку) або 6 для утримання ефекту (відповідно до плану дослідження).

Антидепресивний ефект кетаміну оцінювався через 24 години після вливання (гостра реакція) і через 72 години після вливання (тривала реакція) у кожному дослідженні. Позитивною реакцією вважалося зменшення тяжкості депресії на 50% або вище. Через 72 години після вливання частка позитивно відповідальних на кетамін варіювалася від 14 до 70 % [11, 20, 56, 57, 58].

Lally та ін. [30] повідомляють, що у 78% пацієнтів з депресією після одноразового внутрішньовенного вливання кетаміну спостерігалася значна редукція ангедонії протягом 4 годин після інфузії. Спираючись на дані про порушення в мозковій системі винагороди, з якими пов'язані депресія, суїцидальність та ангедонія, можна припустити, що кетамін впливає на ці нейронні ланцюги, що включають ділянки дорсальної частини передньої поясної кори, орбітофронтальної кори, гіпокамп та базові ганглії [18, 31, 38]. Нейровізуалізаційні дослідження, у тому числі функціональна МРТ головного мозку, показали, що субанастетичні дози кетаміну викликають посилення нейрональної активності в області префронтальної кори, передньої поясної кори та задньої частини поясної звивини, водночас відбувається зниження активності нейронів у галузі вентромедіальної префронтальної кори, орбітальної лобової кори та субгенуальної передньої поясної кори [4].

У кількох дослідженнях систематично відстежували пацієнтів через 72 години після вливання кетаміну. Незрозуміло, чому у багатьох пацієнтів, які демонструють лікувальний ефект через 24 години після введення кетаміну, розвивається рецидив менш ніж через 48 годин, інші ж утримують лікувальний ефект протягом декількох тижнів. Виявлення клінічних предикторів раннього рецидиву та лікувального ефекту має бути в центрі уваги подальших досліджень.

У роботах, у яких робилися спроби підтримувати ефект кетамін після застосування однієї дози, використовувався рилузол. Раніше передбачалося, що рилузол має потенційні антидепресивні властивості [53, 59, 60]. В одному дослідженні він призначався перорально лише пацієнтам з лікувальним ефектом кетаміну [34], в іншому дослідженні – всім пацієнтам з рекурентною депресією через 4–6 годин після внутрішньовенного вливання кетаміну [25]. На жаль, в обох дослідженнях рилузол виявився нездатним забезпечити будь-яку перевагу порівняно з плацебо у підтримці лікувального ефекту після використання одиничної дози кетаміну.

Існує обмежена кількість повідомлень про дослідження повторного використання кетаміну, однак одне з таких недавніх відкритих досліджень включало до шести внутрішньовенних вливань кетаміну в дозі 0,5 мг/кг тричі на тиждень протягом 12 днів у 24 хворих із ТРД. Загальна частка пацієнтів із терапевтичною відповіддю наприкінці дослідження (в середньому через 18 днів після останньої ін'єкції кетаміну) становила 70,8 %. У однієї третини учасників відзначалося підвищення систолічного тиску та/або серцебиття, які зазвичай зникали протягом 4 годин після кожного введення препарату та були слабко вираженими [40]. У роботі P. R. Diamond et al. [19] 28 пацієнтів з моно- та біполярною ТРД протягом трьох тижнів отримували 3-6 вливань кетаміну (0,5 мг/кг протягом 40 хв). Вісім (29%) пацієнтів позитивно відповіли на терапію, з них у чотирьох спостерігалася ремісія. Лише троє хворих (11%) позитивно відповіли протягом 6 годин після одного вливання. Тривалість терапевтичного ефекту після останнього вливання становила в середньому 70 днів (від 25 до 168 днів). Терапія була достроково завершена у двох випадках (7 %) через гостру небажану реакцію під час вливання та у п'яти випадках (18 %) через відсутність ефекту та наростаючу тривогу.

Два дослідження були присвячені вивченню депресивних пацієнтів з біполярним афективним розладом (БАР), які отримували препарати літію або вальпроати [20, 58]; ці пацієнти виявилися більш резистентними до дії кетаміну, ніж хворі на рекурентний депресивний розлад (РДР). Проте з огляду на обмежений вибір варіантів лікування біполярної депресії кетамін слід розглядати як можливу опцію.

У дослідженні G. Fond et al. [22] Дія кетаміну (без застосування ЕСТ) вивчалася у 192 пацієнтів з РДР та 34 пацієнтів з біполярною депресією. Ефективність кетаміну була підтверджена як за РДР (р < 0,01), так и при БАР (р < 0,05) незави- симо от приема медикаментозного лечения. Еще четыре исследования проводились с использова- нием ЭСТ. В них были включены 103 пациента с РДР и 15 с БАР. В целом симптомы депрессии значитель- но редуцировались у 58 пациентов, получавших кета- мин для индукции анестезии ЭСТ (SMD = –0,56; 95 % ДИ –1,10, –0,02; р = 0,04; I2 = 52,4%). Продовжувач

ність ефекту кетаміну була оцінена тільки у двох з цих досліджень, при цьому ефект зберігався протягом двох-трьох днів. У трьох із чотирьох досліджень було виявлено значне зменшення суїцидальних думок. Цікаво, що в інших роботах кетамін також виявив потенційну можливість швидко зменшувати суїцидальну спрямованість мислення [21, 31, 49, 58]. Більшість досліджень використовували внутрішньовенне введення 0,5 мг/кг кетаміну. Загалом препарат добре переносився, відмічено лише транзиторне підвищення артеріального тиску.

В останні роки низка досліджень торкнулася можливості застосування кетаміну при обсесивно-компульсивному розладі (ГКР). Так, С.І. Rodriguez та ін. [51] досліджували пацієнтів з ДКР, які не приймали будь-яких лікарських препаратів і отримували кетамін у дозі 0,5 мг/кг внутрішньовенно протягом 40 хв. Кетамін мав швидкий ефект при нав'язливості, який підтримувався наступними вливаннями з періодичністю 1 раз на тиждень [51]. Згодом M.H. Bloch та ін. [14] провели вивчення дії кетаміну у десяти пацієнтів з ДКР, внаслідок чого встановлено невелике, але статистично суттєве покращення у редукції симптомів ДКР [14]. Однак більшість учасників у цьому дослідженні додатково отримували психофармакотерапію.

C.I. Rodriguez та ін. [52] провели рандомізоване контрольоване подвійне сліпе дослідження у п'ятнадцяти хворих з майже постійними нав'язливими ідеями, які не отримують терапію [52]. Виключалися пацієнти з діагнозами РДР, БАР, психотичними станами, порушеннями харчової поведінки, залежністю від психоактивних речовин (включаючи нікотин), а також мають спорідненість першого ступеня з хворими на шизофренію. Учасникам робили два послідовні внутрішньовенні вливання з інтервалом у 7 днів: перше – односольовим розчином як плацебо або кетаміном (0,5 мг/кг), друге – кетаміном у тій же дозі для всіх учасників. У цьому використання кетамина чи плацебо при першому вливанні визначалося випадковим чином кожного участника. Половина учасників, які отримали кетамін під час першого вливання, показали швидке скорочення нав'язливих ідей уже під час процедури порівняно з учасниками, що спочатку отримали плацебо, а позитивний ефект, що розвинувся у них, зберігався протягом семи днів. Однак у іншої половини учасників, які спочатку отримали кетамін, терапевтична відповідь розвинулась лише при її повторному вливанні через тиждень. Це перше РКІ, що продемонструвало, що препарат, що стосується глутаматної передачі нервового імпульсу, може зменшити симптоми ДКР без застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

Останнім часом накопичені докази важливої ​​ролі глутамату в патофізіології посттравматичних стресових розладів (ПТСР), зокрема, у виникненні почуття тривоги та формуванні психотравмуючих спогадів [42, 50]. З огляду на це, М.К. Parides та ін. al. [45] провели РКІ у 41 пацієнта з хронічним ПТСР [45]. Як препарат для групи порівняння був обраний мідазолам, оскільки його фармакокінетичні параметри та не завжди прогнозовані поведінкові ефекти багато в чому аналогічні ефекту кетаміну. Під час процедури пацієнтам проводили внутрішньовенне вливання кетаміну гідрохлориду у дозі 0,5 мг/кг або мідазоламу у дозі 0,045 мг/кг протягом 40 хв. Вибір першого препарату відбувався випадково, а друге вливання проводилося через тиждень (кетамін, потім через 7 днів мідазолам або мідазолам і через 7 днів кетамін). Ефекти оцінювалися через 24 години (день 1) після вливання (перш ніж пацієнти залишали стаціонар), 48 год (день 2) після вливання, 72 години (день 3) після вливання і 7 днів (день 7) після вливання. Введення кетаміну призводило до швидкої редукції симптомів ПТСР; цей ефект часто зберігався довше, ніж 24 години. Симптоми протягом 14 днів редукувалися у семи пацієнтів, які отримали перше вливання кетаміну, і у одного пацієнта, який первинно отримав мідазолам. Ці дані доводять, що модуляція NMDA-рецепторів призводить до швидкого клінічного покращення щодо основних симптомів ПТСР.

Незважаючи на розумне співвідношення «ризик – лікувальний ефект», існують недоліки тривалої терапії кетаміном, такі як необхідність перебування пацієнта в стаціонарі для подальших введень препарату до кількох разів на тиждень, а також можливе формування лікарської залежності, що, На думку вітчизняних авторів, дозволяє розглядати кетамін головним чином як препарат ургентної допомоги [4]. Одним із методів вирішення цих проблем може стати призначення пацієнтам після однієї дози кетаміну моноамінергічного антидепресанту, що вводиться, або нормотимика [9]. Навіть якщо у пацієнтів раніше не спостерігалося терапевтичної реакції на ці препарати, їх призначення надалі все ж таки може допомогти підтримати швидкий позитивний ефект кетаміну [9].

Ще одним варіантом терапії, ймовірно, є створення альтернативних шляхів введення кетаміну. Найлегше застосовувати його перорально, що особливо важливо при підтримуючому лікуванні. Проте в даний час таке введення не розглядається як варіант лікування через відсутність лікарських форм препарату з гарною всмоктуванням у шлунково-кишковому тракті та створенням стабільної концентрації в крові, на відміну від інтраназального застосування, яке довело свою ефективність при резистентних хронічних болях у пацієнтів у дозі, порівнянній до тієї, що використовують для внутрішньовенного введення [15, 39]. Останнім часом було запропоновано також внутрішньом'язове застосування кетаміну [23].

Усі форми введення кетаміну мають свої потенційні вади. При внутрішньом'язовій, особливо при пероральній та інтраназальній формах введення біодоступність кетаміну відносно низька [39]. Отже, хоча ці альтернативні методи введення можуть допомогти у підтримці швидкої реакції на внутрішньовенне вливання кетаміну, вони можуть не дати такого ж гарного ефекту, як при первинному внутрішньовенному введенні. Навпаки, висока біодоступність кетаміну, що внутрішньо вводиться, може щонайменше частково пояснити, чому всі проведені дослідження показали швидку антидепресивну дію. У більш ранніх дослідженнях з моноамінергічними антидепресантами також передбачалося, що розвиток антидепресивного ефекту може бути більш швидким при їх внутрішньовенному застосуванні [37].

Перш ніж призначати кетамін будь-якому пацієнтові з депресією, необхідно оцінити ймовірність того, наскільки втручання буде ефективним. Наприклад, спадкова обтяженість алкоголізмом може збільшити ймовірність антидепресивного ефекту через 4 години після застосування кетаміну у 18–67 % хворих [47], а попереднє проведення ЕСТ може призвести до зниження ефективності кетаміну [26]. Вплив інших клінічних факторів, таких як тривога, черепно-мозкова травма або супутні розлади особистості, також заслуговують на увагу.

Однією з найбільш перспективних властивостей кетаміну є те, що навіть у резистентних до ЕСТ пацієнтів може бути досягнутий позитивний ефект [26, 57]. Навпаки, невідомо, чи можуть отримати користь від ЕСТ пацієнти, які не реагують позитивно на внутрішньовенно введені субанестетичні дози кетаміну.

Звіт про один випадок детально описує пацієнта з РДР, який отримував кетамінову анестезію під час ЕСТ і виявив стійку редукцію депресивної симптоматики після одного сеансу [24]. Це було незвичайно, оскільки ЕСТ, як правило, вимагає проведення щонайменше шести сеансів, і до того ж пацієнт не показав такої швидкої позитивної реакції після попереднього сеансу ЕСТ із застосуванням іншого анестетика. Ще два неконтрольовані клінічні дослідження показали, що при ЕСТ депресивна симптоматика редукується швидше, якщо пацієнтам вводити кетамін, ніж при застосуванні пропофолу або тіопенталу [28, 44]. Кетамін може знижувати судомний поріг і збільшувати тривалість судомного синдрому [29].

Відомо, що кетамін може негативно впливати на когнітивні функції [43], описаний когнітивний дефіцит при застосуванні його у високій дозі, зокрема, при сформованій кетаміновій залежності [36]. Більше того, у осіб, які приймають кетамін у великих дозах як наркотик, виявляється довгостроковий дефіцит семантичної та епізодичної пам'яті, який продовжується і після припинення прийому наркотику [36]. Ці результати є потенційно важливими для обговорення повторного призначення кетаміну і піддають сумніву доцільність використання кетаміну як варіанта терапії ТРД.

Ймовірно, при введенні повторних доз кетаміну інтраназальне та внутрішньом'язове застосування може бути більш виправданим, ніж внутрішньом'язове застосування [8]. Пероральне застосування кетаміну можна вважати придатним для підтримуючого лікування у випадках, коли пацієнти демонструють позитивну реакцію на початкову дозу кетаміну, що вводиться внутрішньо.

Щодо того, які пацієнти можуть отримати максимальний лікувальний ефект кетаміну, дані у суїцидальних хворих [21, 49] та пацієнтів, які отримували ЕСТ [28, 44], особливо цікаві. Пацієнти з суїцидальними думками можуть отримувати кетамін в умовах пунктів першої допомоги, а ЕСТ здавна вважалася останнім варіантом терапії для пацієнтів з ТРД, багато в чому через когнітивні побічні ефекти. Кетамін прискорює настання антидепресивного ефекту ЕСТ [28, 44]. Важливо, що кетамін у порівнянні з ЕСТ меншою мірою впливає на когнітивні функції [32].

Для забезпечення адекватного спостереження за життєвими функціями та контролю ризиків усі дослідження повинні проводитися у тісній співпраці з анестезіологами, і пацієнта необхідно спостерігати у стаціонарі щонайменше добу після вливання кетаміну. Так як у деяких хворих спостерігалися короткочасні епізоди гіпер- або гіпотензії, тахікардія або брадикардія [8], не рекомендується застосовувати кетамін поза лікарняними умовами або навіть у лікарні, якщо у клініцистів немає відповідної підготовки до усунення цих ускладнень. Пацієнти повинні підписувати форму про поінформовану згоду на використання кетаміну «поза зареєстрованими показаннями».

Крім перерахованих вище умов, кетамін переважно добре переносимо. При застосуванні підготовленими клініцистами у відповідних умовах він, ймовірно, може бути терапевтичною альтернативою у деяких хворих з ТРД, за винятком пацієнтів з політоксикоманією або психозом в анамнезі [36]. Необхідні подальші дослідження тривалого впливу кетаміну як антидепресанту. Навіть якщо внутрішньовенно введений кетамін не стане реальним варіантом терапії для лікування ТРД, включаючи посилення ефекту ЕСТ, проведені РКД та майбутні роботи, можливо, допоможе у розробці нових антидепресантів з глутаматергічним механізмом дії.

ЛІТЕРАТУРА

1. Алфімов П.В., Костюкова Є.Г., Мосолов С.М. Сучасні методи подолання терапевтичної резистентності при рекурентної депресії // Біологічні методи терапії психічних розладів (доказова медицина – клінічної практики) / За ред. С.М. Мосолова. - М.: Соціально-політична думка, С. 438-473.
2. Біологічні методи терапії психічних розладів (доказова медицина - клінічної практиці) / За ред. С.Н.Мосолова. - М.: Соціально-політична думка, 2012. - С. 285-286.

3. Кучменко Д.М., Козловський В.Л. Фармакодинаміка кетаміну як властивість атипового антидепресанту (огляд) // Огляд психіатрії та медичної психології ім. В.М. Бехтерєва. – 2013. – № 4. – С. 20–25.

4. Кучменко Д.М., Козловський В.Л. Кетамін – атиповий антидепресант чи засобоургентна психотропна терапія? // Огляд психіатрії та медичної психології ім. В.М. Бехтерєва. – 2014. – № 1. – С. 3–9.

5. Мазо Г.Е., Незнанов Н.Г. Терапевтично резистентні депресії. - СПб.: Береста,
6. – 448 с.
7. Мосолов С.М. Клінічне застосування сучасних антидепресантів. - СПб.: Медичне інформаційне агентство, 1995. - С. 21-28.
8. Мосолов С.М. Сучасні біологічні гіпотези рекурентної депресії (огляд) // Журнал неврології та психіатрії ім. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 11-2. – С. 29–40.

8. Aan het Rot M., Collins K.A., Murrough J.W., Perez A.M., Reich D.L., Charney D.S. та ін. Безпека та ефективність багаторазового внутрішньовенного введення кетаміну для лікування стійкого тиску DeC // Біол – 2010. – Вип. 67. – С. 139–145.
9. Aan het Rot, Zarate C.A. мл., Чарні Д.С. та ін. Кетамін для депресії: куди нам подітися? // Біол психіатрії. – 2012. – Вип. 72. – С. 537–547.

10. Отрі Е., Адачі М., Носирєва Е., На Е.С., Лос М.Ф., Ченг П.Ф. et. al. Блокада рецептора NMDA у стані спокою викликає швидку поведінкову реакцію антидепресантів // Nature. – 2011. – Вип. 475. – С. 91–95.
11. Берман М., Каппіелло А., Ананд А., Орен Д.А., Хенінгер Г.Р., Чарні Д.С. та ін. Антидепресивна дія кетаміну у пацієнтів з депресією // Біол психіатрія. – 2000. – Вип. 47. – С. 351–354.

12. Beurel, Song L., Jope R.S. Інгібування глікогенсинтази кінази C3 необхідне для швидкого антидепресивного ефекту кетаміну у мишей // Mol Psychiatry. – 2011. – Вип. 26. – С. 1068–1070.

13. Bjerre, Fontenay C. Ketamine in Melancholic Depression // Ugeskr Lager. – 2010. – Вип. 172. – С. 460–461.

14. Bloch M.H., Wasylink S., LanderosCWeisenberger A., ​​Panza K.E., Billingslea E., Leckman J.F. та ін. Ефекти кетаміну при лікуванні рефрактерного обсесивно-компульсивного розладу // Біол – 2012. – Вип. 72. – С. 964–970.
15. Carr B., Goudas L.C., Denman W.T., Brookoff D., Staats P.S., Brennen L. et al. Безпека та ефективність інтраназального кетаміну для лікування проривного болю у пацієнтів із хронічним болем: рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване перехресне дослідження // Біль. – 2004. – Вип. 108. – С. 17–27.

16. Коррел Е., Футтер Г.Е. Два приклади пацієнтів із великим депресивним розладом, які отримували низькі дози (субанестезії) кетаміну // Pain Med. – 2006. – Вип. 7. – С. 92–95.

17. Denk M.C., Rewerts C., Holsboer F., ErhardtCLehmann A., Turck C.W. Моніторинг відповіді на лікування кетаміном у пацієнта з депресією через периферичну мішень активації RapamyC cin у ссавців // Am J – 2011. – Vol. 68. – С. 751–752.
18. ДеВайлд Е., Левіч К.Ф., Мерро Дж.В. та ін. Обіцянка кетаміну для лікування резистентної депресії: поточні дані та майбутні напрямки // Ann NY Acad Sci. – 2015. – Вип. 1345. – С. 47–58.

19. Даймонд Р. та ін. Інфузії кетаміну для резистентної до лікування депресії: серія пацієнтів, які отримували лікування щотижня або двічі на тиждень у клініці ЕСТ // J PsychopharmacolC ogy. – квітень 2014 року.

20. DiazGranados, Ibrahim L., Brutsche N.E., Newberg A., Kronstein P., Khalife S., et al. Рандомізоване додаткове дослідження антагоніста NCmethylCDCaspartate у лікуванні кризової біполярної депресії // Arch Gen Psychiatry. – 2010. – Вип. 67. – С. 793–802.

21. DiazGranados N., Ibrahim L.A., Brutsche N.E., Ameli R., Henter I.D., Luckenbaugh D.A. et Швидке вирішення суїцидальних думок після одноразової інфузії антагоніста NCmethylCDCaspartate у пацієнтів із стійким до лікування великим депресивним розладом // J Clin PsyC chiatry. – 2010. – Вип. 71. – С. 1605–1611.

22. Фонд та ін. al. Введення кетаміну при депресивних розладах: систематичний огляд і метааналіз // J Psychopharmacology. – липень 2014 року.

23. Glue, Gulati A., Le Nedelec M., Duffull S. DoseC and ExposureResponse to Ketamine in Depression // Biol Psychiatry. – 2011. – Вип. 70. – С. 9–12.
24. Goforth H.W., Holsinger T. Швидке полегшення важкого великого депресивного розладу за допомогою передопераційної кетамінової та електросудомної терапії // J – 2007. – Vol. 23. – С. 23–25.
25. Ibrahim, DiazGranados N., FrancoCChaves J., Brutsche N., Henter I.D., Kronstein P. et al.
26. Курс покращення симптомів депресії після одноразової внутрішньовенної інфузії кетаміну проти AddCon Riluzole: результати 4-тижневого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження // Нейропсихофармакологія. – 2012. – Вип. 37. – С. 1526–1533.

27. Kavalali T., Monteggia L.M. Як кетамін викликає швидкий антидепресант ReC

відповідь? // Curr Opin Pharmacol. – 2015. – Вип. 20. – С. 35–39.

28. Kranaster L., KammererCCiernioch J., Hoyer C., Sartorius A. Клінічно сприятливі ефекти кетаміну як анестетика для електросудомної терапії: ретроспективне дослідження // Eur Arch Psychiatry Clin – 2011. – Vol. 261. – С. 575–582.
29. Krystal D, Weiner RD, Dean MD, Lindahl VH, Tramontozzi LA 3rd, Falcone G et al.

Порівняння тривалості нападу, іктальної ЕЕГ і когнітивних ефектів гекситальної анестезії кетаміном і MethoC з ЕСТ // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 2003. – Вип. 15. – С. 27–34.

30. Лаллі, Нуджент А.К., Лакенбау Д.А. та ін. Нейронні кореляти змін у великій депресії

сильний розлад ангедонія після кетаміну OpenClabel // J Psychopharmacol. – 2015. – Вип. 29. – С. 596–607.

31. Lee , Syeda K., Maruschak N.A та ін. Новий погляд на антисуїцидальний ефект

з лікуванням кетаміном: прекогнітивний ефект // J Clin Psychopharmacol. – 2016. – Вип. 36. – С. 50–56.

32. Loo C., Sainsbury, Martin D., MacPherson R. Синергічні антидепресивні ефекти з

Кетамін і ЕСТ // J ECT. – 2009. – Вип. 25. – С. 150.

33. Maeng, Zarate C.A. Jr., Du J., Schloesser R.J., McCammon J., Chen G. et. al. Клітинні механізми, що лежать в основі антидепресивних ефектів кетаміну: роль рецепторів альфа-каміноС-3C-гідрокси-C5C-метилізоксазол-C4C-пропіонової кислоти // Biol Psychiatry. – 2008. – Вип. 63. – С. 349–352.
34. Метью Дж., Мерро Дж. В., Ан хет Рот М., Коллінз К. А., Райх Д. Л., Чарні Д. С. Рілузол

для профілактики рецидивів після внутрішньовенного введення кетаміну при лікуванні стійкої депресії: пілотне рандомізоване плацебоконтрольоване продовження дослідження // Int J NeuropsychopharmaC col. – 2010. – Вип. 13. – С. 71–82.

35. Монтгомері А, Асберг М. Нова шкала депресії, призначена для чутливості до

Зміна // Br J Психіатрія. – 1979. – Вип. 134. – С. 382–389.

36. Морган Дж.А., Мютцельфельдт Л., Керран Х.В. Наслідки хронічного самоконтролю кетаміну на нейрокогнітивні функції та психологічне благополуччя: 1-річне довгострокове дослідження // Наркоманія. – 2010. – Вип. 105. – С. 121–133.
37. Moukaddam N.J., Hirschfeld R.M.A. Антидепресанти внутрішньовенні: Огляд // Депрес

Тривога. – 2004. – Вип. 19. – С. 1–9.

38. Murrough W., Collins K.A., Fields J. та ін. Регуляція нейронних реакцій на сприйняття емоцій кетаміном у осіб із стійким до лікування великим депресивним розладом // Transl Psychiatry. – 2015. – Вип. 5. – С. 509.
39. Murrough W., Gallo J.M., Collins K.A., Aan het Rot M., Charney D.S. Відповідь: DoseC та

Реакція на вплив кетаміну при депресії // Біологічна психіатрія. – 2010. – Вип. 70. – С. 11–12.

40. Murrough J.W., Perez A.M., Mathew S.J., Charney D.S. Випадок стійкої ремісії

Після гострого курсу кетаміну при лікуванні стійкої депресії // J Clin PsyC chiatry. – 2011. – Вип. 72. – С. 414–415.

41. Murrough W., Perez A.M., Pillemer S. et al. Швидкий і тривалий антидепресант EfC

Ефекти повторних інфузій кетаміну при лікуванні стійкої великої депресії // Biol Psychiatry. – 2012 26 лип.

42. Neir, Singh Ajit S. Роль глутаматергічної системи в посттравматичному стресовому розладіC

der // CNS Spectr. – 2008. – Вип. 13, № 7. – С. 585–591.

43. Newcomer J.W., Farber N.B., JevtovicCTodorovic V., Selke G., Melson A.K., Hershey T. et al. Кетамініндукована гіпофункція рецептора NMDA як модель порушення пам’яті та психозу // – 1999. – Вип. 20. – С. 106–118.
44. Okamoto, Nakai T., Sakamoto K., Nagafusa Y., Higuchi T., Nishikawa T. Rapid AntideC

пресантний ефект анестезії кетаміном під час електросудомної терапії резистентної депресії: порівняння анестезії кетаміном і пропофолом // J ECT. – 2010. – Вип. 26. – С. 223–227.

45. Парідес К. та ін. al. Ефективність внутрішньовенного введення кетаміну для лікування хронічного посттравматичного синдрому

matic Stress Disorder a Randomized Clinical Trial // Jama Psychiatry. – квітень 2014 року.

46. Paul, Schaaff N., Padberg F., Moller H.J., Frodl T. Comparison of Racemic Ketamine and Sketamine in TreatmentCresistant Major Depression: Report of Two Cases // World J Biol Psychiatry. – 2009. – Вип. 10. – С. 241–244.
47. Фелпс Е., Брутше Н., Морал Дж.Р., Лакенбау Д.А., Манджі Х.К., Зарате К.А. Сім'я мл

Історія алкогольної залежності та початкова реакція антидепресантів на антагоніст аспартату NCmethylCDC // Biol Psychiatry. – 2009. – Вип. 65. – С. 181–184.

48. Pilc, Wieronska J.M., Skolnick P. Антидепресанти на основі глутамату: доклінічна психологія

фармакологія // Біол психіатрія – 2013. – Вип. 73. – С. 1125–1132.

49. Прайс Б., Нок М.К., Чарні Д.С., Метью С.Дж. Вплив внутрішньовенного введення кетаміну на явні та неявні показники суїцидальності під час лікування резистентної депресії // Biol PsychiaC try. – 2009. – Вип. 66, № 5. – С. 522–526.
50. Ріаза БермудоСоріано, ПересКРодрігес М.М., ВакероКлоренцо К., БакаЧарсія Е.

Нові перспективи глутамату та тривоги // Pharmacol Biochem Behav. – 2012. – Вип. 100, № 4. – С. 752–774.

51. Родрігес Л., Кегелес Л.С., Флуд П., Сімпсон Х.Б. Швидке вирішення нав'язливих ідей після

Інфузія внутрішньовенного кетаміну у пацієнта зі стійким до лікування обсесивно-компульсивним розладом // J Clin Psychiatry. – 2011. – Вип. 72. – С. 567–569.

52. Rodriguez C.L., Kegeles L.S. et. al. Рандомізоване контрольоване перехресне дослідження кетаміну

in ObsessiveCcompulsive Disorder: ProofCofCconcept // Neuropsychopharmacology. – 2013. – Вип. 38. – С. 2475–2483.

53. Sanacora, Kendell SF, Levin Y, Cement AA, Fenton LR, Coric V et al. Попередній

Докази ефективності рілузолу у пацієнтів із залишковими симптомами депресії, які приймали антидепресанти // Біол психіатрія. – 2007. – Вип. 61. – С. 822–825.

54. Стеру Л., Шермат Р., Тьєррі, Саймон П. Тест на хвостову підвіску: новий метод для

Скринінг антидепресантів у мишей // Психофармакологія (Берл). – 1985. – Вип. 85. – С. 367–370.

55. Trullas R., Skolnick P. Functional Antagonists at the NMDA Receptor Complex Exhibit Antidepressant Actions // Eur J Pharmacol. – 1990. – Вип. 185. – С. 1–10.

56. Валентин Г.В., Мейсон Г.Ф., Гомес Р., Фасула М., Вацл Дж., Пітман Б. та ін. Анти-депресивний ефект кетаміну не пов’язаний зі змінами вмісту нейромедіаторів амінокислот у потилиці, як вимірює [(1)H]CMRS // Psychiatry Res NeuroimagC ing. – – Вип. 191. – С. 122–127.
57. Зарате А. мл., Сінгх Дж. Б., Карлсон П. Дж., Брутше Н. Е., Амелі Р., Лакенбау Д. А. та ін.

Рандомізоване дослідження антагоніста NCmethylCDCaspartate у лікуванні стійкої великої депресії // Arch Gen Psychiatry. – 2006. – Вип. 63. – С. 856–864.

58. Zarate A. Jr., Brutsche N.E., Ibrahim L. et al. Відтворення ефективності антидепресантів кетаміну при біполярній депресії: рандомізоване контрольоване дослідження AddCon // Biol Psychiatry. – 2012.–Вип. 71, № 11. – С. 939–946.

59. Зарате А. мл., Пейн Дж. Л., Кіроз Дж., Спорн Дж., Денікофф К. К., Лакенбау Д. та ін. Ан

OpenClabel Trial Riluzole у пацієнтів із стійкою до лікування великою депресією // Am J Psychiatry. – 2004. – Вип. 161. – С. 171–174.

60. Сарате А. мл., Кіроз Дж.А., Сінгх Дж.Б., Денікофф К.Д., Де Хесус Г., Лакенбо Д.А. та ін. Відкрите випробування модулятора глутамату рілузолу в комбінації з літієм для лікування біполярної депресії // Biol Psychiatry. – 2005. – Вип. 57. – P. 430–432.m для лікування біполярної депресії // Біол психіатрія. – 2005. – Вип. 57. – С. 430–432.

Джерело

Київський центр Експіо – перший та єдиний лікувальний заклад, який проводить кетамінову терапію в Україні.